去甲氧基姜黄素通过ATF4/ATF3/CHOP信号轴诱导代谢危机与肝癌细胞死亡

本研究针对肝癌（HCC）治疗耐药性难题，探索天然化合物去甲氧基姜黄素（DMC）的抗癌机制。研究人员发现DMC通过激活氧化应激（ROS）破坏Fe-S簇和糖酵解酶，导致ATP耗竭，并触发ATF4/ATF3/CHOP依赖的细胞死亡通路。该研究为HCC靶向代谢治疗提供了新策略，具有潜在临床转化价值。

　　

肝癌是全球第三大癌症死因，其中肝细胞癌（HCC）占比高达85%。晚期患者对索拉非尼等靶向药易产生耐药性，亟需新型治疗策略。天然产物因其安全性成为研究热点，姜黄素衍生物去甲氧基姜黄素（DMC）在多种癌症中显示抗癌活性，但其对HCC的作用机制尚未阐明。温州医科大学附属第一医院团队在《Chemico-Biological Interactions》发表研究，首次揭示DMC通过独特代谢干预机制杀伤HCC细胞。

研究采用细胞活力检测、集落形成实验、ROS测定等技术，结合HepG2和HUH7等HCC细胞系。结果显示，DMC通过以下级联反应发挥作用：1）诱发ROS爆发，破坏铁硫簇蛋白（POLD1/LIAS/SDHB/FDX1），抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）；2）干扰糖酵解关键酶，阻断Warburg效应；3）双重能量打击导致ATP衰竭；4）激活内质网应激核心通路ATF4/ATF3/CHOP，诱导非典型细胞死亡。这种死亡方式区别于已知的凋亡、铁死亡等经典途径。

【DMC阻碍HCC细胞生长】
剂量依赖性实验证实DMC显著抑制细胞增殖和集落形成能力，首次确立其对HCC的抑制作用。

【代谢危机机制】
通过Seahorse能量代谢分析发现，DMC同时靶向线粒体呼吸链复合物（降低OCR）和糖酵解（减少ECAR），形成"代谢双杀"效应。机制上，ROS累积导致Fe-S簇装配关键蛋白表达下调，直接损伤线粒体功能。

【ATF4/ATF3/CHOP通路激活】
免疫印迹显示DMC时间依赖性上调ATF4/ATF3/CHOP蛋白。敲低CHOP可部分逆转DMC毒性，证实该通路的核心地位。

讨论指出，DMC通过"氧化应激-代谢紊乱-ERS（内质网应激）激活"三联机制杀伤HCC，其独特之处在于同时破坏两种能量供应途径。该研究不仅拓展了天然产物的作用机理认知，更提出靶向肿瘤代谢脆弱性的治疗新思路。团队强调需进一步开展动物实验验证，并深入解析DMC诱导的非经典死亡方式。临床转化方面，DMC或可成为克服HCC耐药性的潜在候选药物，尤其对代谢异常活跃的肿瘤亚型可能具有特异性疗效。