细胞骨架连接蛋白Plectin在食管鳞癌中的致癌特性解析及其调控机制研究

本研究聚焦食管鳞状细胞癌(ESCC)中细胞骨架连接蛋白Plectin的致癌机制。研究人员通过2D/3D食管角质形成细胞模型、大鼠及人类ESCC样本，揭示Plectin通过调控hemidesmosome(HD)、desmosome(DSM)和细胞骨架的组装，维持上皮稳态；其表达异常会破坏组织力学平衡，驱动ESCC发生。该发现为理解ESCC发病机制提供了新视角。

　　

食管作为人体消化系统的重要器官，其鳞状上皮组织的稳态维持关乎生命健康。然而，当组织力学平衡被打破，细胞与细胞外基质(ECM)的异常相互作用可能诱发食管鳞状细胞癌(ESCC)——这种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤。尽管已知细胞骨架连接蛋白Plectin是上皮组织力学调控的关键分子，但它在ESCC发生发展中的具体作用仍如雾里看花。更令人困惑的是，作为hemidesmosome(HD)的核心组分，Plectin如何与致癌信号通路相互作用？其表达失调又如何破坏上皮屏障功能？这些问题成为阻碍ESCC机制研究的瓶颈。

为揭开这一谜团，研究人员开展了一项系统性研究。他们创新性地整合了二维(2-D)钙离子依赖性食管角质形成细胞分化模型、三维(3-D)食管类器官培养体系，以及N-亚硝基-N-甲基苄胺(NMBzA)诱导的大鼠ESCC模型和人类ESCC临床样本。这种多维度研究策略，使得团队能在接近生理状态的微环境中捕捉Plectin的生物学特性。

在技术方法层面，研究主要运用了：1）免疫荧光染色追踪Plectin在食管鳞状上皮(SSE)各层的时空分布；2）基因表达调控技术分析p63和Notch1对Plectin的转录控制；3）三维器官培养系统模拟体内微环境；4）大鼠化学诱导ESCC模型和人类ESCC样本的对比分析。

【RESULTS】部分的研究发现令人振奋：

【BACKGROUND & AIMS】
研究首先证实Plectin在食管SSE所有增殖和分化细胞中普遍表达，但其亚细胞定位呈现惊人的动态性——通过与HD、DSM和细胞骨架 filaments的不同组合，Plectin如同"分子胶水"般精确调控上皮组织的力学特性。

【METHODS】
通过比较正常与癌变组织，团队发现致癌转录因子p63和Notch1直接调控Plectin的表达水平。在3-D类器官中，Plectin的表达扰动会导致上皮极性和分层结构的崩溃，这为理解ESCC的早期病变提供了可视化证据。

【RESULTS】
深入机制研究表明，Plectin通过耦合HD、DSM和细胞骨架网络，形成"力学信号枢纽"。这个枢纽不仅维持细胞锚定和增殖/分化平衡，更通过p63-Notch1调控轴影响上皮组织分层。当该体系失衡时，SSE稳态被打破，ESCC致癌程序随之启动。

【CONCLUSIONS】
研究最终揭示：Plectin的错表达（无论是基因突变还是转录失调）会导致HD、DSM和细胞骨架的组成比例与空间定位紊乱，这种"分子建筑"的崩塌正是Plectin致癌特性的结构基础。该发现不仅解释了ESCC中组织力学异常的核心机制，更提示Plectin调控网络可作为潜在的早期诊断标志和治疗靶点。

这项发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的研究，首次系统阐明了Plectin在ESCC中的双重角色——既是上皮稳态的"守护者"，又是致癌转化的"助推器"。其重要意义在于：为ESCC的分子分型提供了新依据；揭示了组织力学调控在癌症发生中的核心地位；开发的3-D研究模型为上皮生物学研究树立了新范式。未来，针对Plectin调控网络的干预策略，或将成为对抗ESCC的新武器。