钙调磷酸酶抑制剂相关中枢神经系统感染风险的真实世界证据：基于FAERS数据库的失衡性分析

针对钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）与中枢神经系统（CNS）感染风险关联性证据不足的问题，研究人员通过分析FDA不良事件报告系统（FAERS）超2100万份数据，首次系统性揭示了他克莫司和环孢素在CNS感染中的性别差异、时间分布及亚型特征，为临床个体化免疫抑制治疗提供重要依据。

　　

在器官移植和自身免疫性疾病治疗领域，钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）如他克莫司（tacrolimus）和环孢素（cyclosporine）是基石级免疫抑制剂。然而，这些药物的强效免疫抑制作用犹如一把双刃剑——在降低移植物排斥反应的同时，也可能削弱宿主对病原体的防御能力。尤其令人担忧的是，越来越多的个案报告提示CNIs可能与致命性中枢神经系统（CNS）感染相关，但现有证据多局限于小样本观察，缺乏系统性评估。更棘手的是，临床医生面临三大知识盲区：不同CNIs的感染风险是否存在差异？感染发生是否存在性别特异性模式？高风险时段究竟出现在用药初期还是长期治疗后？这些问题直接关系到数百万接受CNIs治疗患者的生命安全。

为破解这些临床难题，中国研究人员利用FDA不良事件报告系统（FAERS）这一全球最大的药物安全监测数据库，开展了一项跨越20年（2004-2024）的超大规模药物警戒研究。通过智能数据清洗算法处理2183万份报告后，研究团队创新性地结合报告比值比（ROR）和信息成分（IC）双重信号检测方法，并引入韦伯分布模型解析时间-事件特征。这项发表于《Clinical Therapeutics》的研究，首次绘制出CNIs相关CNS感染的完整风险图谱。

关键技术方法
研究团队从FAERS数据库提取21,838,627份不良事件（AE）报告，经去重后锁定687例CNIs相关CNS感染病例。采用ROR和IC进行失衡性分析，阈值分别设定为1和0。通过Mann-Whitney U检验比较性别差异，中位时间-事件（TTO）分析采用Kaplan-Meier曲线，亚型分布采用Fisher精确检验。所有统计均通过SAS 9.4完成。

研究结果

• 风险信号强度
他克莫司展现出更强的CNS感染关联性（ROR=4.32 vs 环孢素2.89），其中脑脓肿（ROR=3.56）和脑炎（ROR=2.91）信号最显著。值得注意的是，海绵窦血栓这一罕见并发症在他克莫司组ROR高达5.67。

• 性别二态性
男性患者更易发生脑脓肿（ROR=2.21）和脑炎（ROR=1.84），而环孢素治疗女性独有自身免疫性脑炎病例。他克莫司组男性特异性并发症包括脊髓脓肿和神经结节病，环孢素组则新增横贯性脊髓炎信号。

• 时间动力学特征
感染发生呈双峰分布：环孢素组中位TTO仅83天，但25%病例发生在用药1年后；他克莫司组中位TTO为181天，迟发性感染（>3年）占比达18%。韦伯分布模型显示两药的风险衰减曲线存在显著差异（形状参数β=0.82 vs 1.15）。

结论与意义
该研究首次证实CNIs相关CNS感染存在药物-性别-时间的三维交互作用：他克莫司总体风险更高，但环孢素早期感染风险突出；男性更易发生化脓性感染，女性则需警惕自身免疫性CNS并发症。这些发现直接指导临床实践：对于接受他克莫司治疗的男性患者，建议在用药首年加强脑脓肿监测；使用环孢素的女性患者则应关注神经精神症状。研究建立的TTO模型为制定个体化监测方案提供了量化依据，其创新的药物警戒分析方法也为其他免疫抑制剂安全性研究树立了新范式。