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酒精相关性肝纤维化（ALF）缺乏有效治疗，研究人员探讨白细胞介素（IL）-22 是否通过调控 Nrf2-ARE 抗氧化通路发挥抗纤维化作用。发现 IL-22 可激活该通路，抑制肝星状细胞增殖活化，改善纤维化，为 ALF 治疗提供新方向。
酒精在全球的广泛消费使得酒精相关性肝病（ALD）的阴影逐渐笼罩着人类健康。据统计，2019 年 ALD 贡献了四分之一的肝硬化死亡病例和五分之一的肝癌死亡病例，然而其在肝病研究中仅占 5% 的份额，凸显出该领域研究的滞后性。酒精相关性肝纤维化（ALF）作为 ALD 进展至肝硬化的关键可逆阶段，目前却只能依赖戒酒和支持治疗，有效且安全的抗纤维化药物严重匮乏。氧化应激在 ALD 的发病机制中扮演着重要角色，抑制氧化应激或增强抗氧化能力被证实能有效延缓肝纤维化进程，而 Nrf2-ARE 通路正是细胞抵御氧化应激的关键防御机制 ——Nrf2（由
NFE2L2基因编码）在氧化刺激下会转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动谷胱甘肽（GSH）、NAD (P) H 醌氧化还原酶 1（NQO1）和血红素加氧酶 - 1（HO-1）等抗氧化酶的表达。白细胞介素 - 22（IL-22）作为 IL-10 超家族的细胞因子，有着 “肝细胞生存因子” 的重要称号，虽在非酒精性脂肪肝、急性酒精性肝炎等疾病的治疗研究中展现出减少组织炎症、减轻氧化应激和促进器官修复的潜力，但它在 ALD 中的抗纤维化作用尚不明确。基于前期研究发现 IL-22 与 Nrf2-ARE 通路存在相互作用，且团队已证实 IL-22 可通过激活 Nrf2 抑制乙醛诱导的肝星状细胞（HSC）增殖，进一步探究 IL-22 在 ALF 中是否通过调控 Nrf2-ARE 抗氧化通路发挥抗纤维化作用成为亟待解决的科学问题。
为了揭开这一科学谜题，山西医科大学第一医院的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》。
研究人员采用了多种关键技术方法：在体外实验中，运用 CCK8 法检测细胞增殖，流式细胞术分析细胞周期分布，Western blot 和免疫荧光技术检测 Nrf2-ARE 通路相关蛋白表达；构建 ALF 小鼠模型，通过肝组织病理染色评估纤维化程度，检测血清转氨酶判断肝功能，采用 ELISA 法测定氧化应激指标；在临床研究中，收集 ALF 及肝硬化患者的肝组织样本，运用免疫组化和 qPCR 技术检测 IL-22、IL-22R1 及 Nrf2-ARE 通路相关分子的表达，并分析其与 Child-Pugh 评分及肝纤维化程度的相关性，同时纳入健康对照样本作为比较。
IL-22 抑制乙醛刺激的 HSCs 增殖和活化，且该抑制作用可被 ML385 阻断
体外实验中，将 HSC-T6 细胞经乙醛刺激后，与重组小鼠 IL-22 和 Nrf2 通路抑制剂 ML385 共同孵育。结果显示，乙醛刺激显著促进 HSC 增殖，细胞呈现旺盛生长状态，而 IL-22 可抑制 HSC 增殖，使细胞体积变小，悬浮细胞和碎片增多，然而 ML385 能有效消除 IL-22 的抑制作用。CCK8 实验数据也表明，乙醛在 12h 和 24h 显著促进 HSC 增殖，进一步证实了 IL-22 对乙醛诱导的 HSC 增殖的抑制作用依赖于 Nrf2-ARE 通路。
IL-22 在 ALF 小鼠中促进 Nrf2-ARE 通路激活，改善肝功能和纤维化
在 ALF 小鼠模型中，给予 IL-22 处理后，检测发现 Nrf2-ARE 通路下游抗氧化酶表达增加，表明该通路被激活。同时，小鼠血清转氨酶水平降低，氧化应激指标如丙二醛（MDA）含量减少，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，肝组织病理染色显示纤维化程度明显减轻，提示 IL-22 通过激活 Nrf2-ARE 通路减轻氧化应激，改善肝功能，缓解肝纤维化。
ALF 患者中 IL-22、IL-22R1 和 Nrf2-ARE 通路表达增加，与肝功能和纤维化程度呈正相关
对 ALF 及肝硬化患者肝组织样本的检测显示，患者体内 IL-22、IL-22R1 及 Nrf2-ARE 通路相关分子的表达水平较健康对照显著升高，且与 Child-Pugh 评分（评估肝功能的重要指标）和肝纤维化严重程度呈正相关，这表明在 ALF 进展过程中，机体可能通过上调 IL-22 及其受体和 Nrf2-ARE 通路来发挥代偿性保护作用。
综合研究结果表明，IL-22 可通过结合 HSCs 表面的 IL-22R1/IL-10R2 受体，触发 Jak1 和 Tyk2 磷酸化，进而激活 Nrf2。激活的 Nrf2 从 Keap1 蛋白上解离并转位至细胞核，与 ARE 结合，增加下游抗氧化蛋白 / 酶的表达，从而抑制 HSC 增殖和活化，改善 ALF。该研究不仅揭示了 IL-22 在 ALF 中的抗纤维化机制，即通过激活 Nrf2-ARE 抗氧化应激通路发挥作用，还发现了 ALF 患者体内 IL-22 及其通路的代偿性表达增加，为 ALF 及肝硬化的治疗提供了极具潜力的新靶点和治疗方向。这一成果有望打破目前 ALF 治疗的困境，为开发基于 IL-22 的抗肝纤维化疗法奠定了坚实的基础，对推动 ALD 治疗领域的发展具有重要的科学意义和临床应用价值。
