基于表格Transformer的LPItabformer模型：增强lncRNA-蛋白质相互作用预测的泛化能力

推荐：本研究针对现有lncRNA-蛋白质相互作用(LPI)预测方法存在的数据泄露和泛化性不足问题，开发了基于表格Transformer框架的LPItabformer模型。通过引入域偏移不确定性(DSU)模块和蛋白质聚类分组验证策略，显著提升了模型对未知结合模式的预测能力，在人类和小鼠数据集上均优于现有方法，为揭示lncRNA功能机制提供了新工具。

　　

长链非编码RNA(lncRNA)在生理和病理过程中扮演关键角色，其功能解析的核心在于理解lncRNA-蛋白质相互作用(LPI)网络。然而当前LPI预测面临三大困境：实验验证成本高昂、计算模型存在数据泄露风险、现有算法对真实生物场景的泛化能力不足。尤其值得警惕的是，传统随机拆分数据集的方式掩盖了RNA结合蛋白(RBP)固有的特异性结合模式，导致模型在遇到全新蛋白质家族时预测失效。

针对这一挑战，国内某研究机构团队在《Computational and Structural Biotechnology Journal》发表了创新性解决方案。研究者从RNAInter v4.0数据库构建了人类LPI250342和小鼠LPI346223数据集，采用MMseqs2序列聚类和APPRIS数据库分别确保lncRNA转录本和蛋白质亚型的可靠性。核心创新是开发了LPItabformer框架——将lncRNA的3-mer频率特征转化为类别数据，蛋白质1-mer特征作为数值数据输入FT-Transformer，并集成DSU模块增强域适应能力。通过蛋白质聚类引导的GroupKFold验证策略，首次系统评估了模型对未知蛋白结合模式的预测性能。

关键技术包括：1)基于MMseqs2的序列聚类分组；2)RNA与蛋白质k-mer特征差异化编码；3)Transformer Encoder与DSU模块的集成(TEDM)；4)蛋白质特异性交叉验证策略。研究团队特别设计了四种特征编码模式对比实验，发现RNA分类+蛋白质数值的模式最优。

【GroupKFold揭示模型泛化缺陷】
通过对比标准5FCV与蛋白质GroupKFold，发现现有方法(LION、RPISeq等)在分组验证下性能下降30-80%，证实传统评估存在严重数据泄露。而LPItabformer在人类数据集保持98.51%准确率(ACC)和99.85% AUC，验证了其抗过拟合特性。

【DSU模块增强域适应】
调节DSU应用概率p发现：当p=0.8时，小鼠数据集G5FCV的F1-score提升4%，表明适度引入特征统计量不确定性可有效改善分布外预测。

【跨物种验证显优势】
在独立测试集LPI1853(含6个新蛋白质)上，LPItabformer预测准确率达69%，显著优于基线模型。案例研究证实其能准确预测癌症相关lncRNA MALAT1的4/6已知互作蛋白，并发现13个高置信度的新靶点。

【心脏病学应用验证】
通过分析心脏衰竭转录组数据锁定关键lncRNA SNHG18，实验验证其与心肌肥大的关联性，LPItabformer预测其互作蛋白被后续实验证实，为心血管疾病治疗提供新靶点。

该研究突破了LPI预测的泛化瓶颈，首创的蛋白质中心验证范式为生物网络建模树立了新标准。LPItabformer的轻量化设计(单层Transformer)尤其适合处理高通量测序数据，其开源实现将加速非编码RNA功能解码。未来可扩展应用于RNA药物靶点筛选和复杂疾病机制研究，为精准医学提供算法支撑。