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针对卵巢癌铂类化疗耐药及肿瘤异质性难题，研究人员基于多组学整合与计算机辅助药物设计，开展靶向 CDK1/TTK 信号通路的双靶点抑制剂筛选。发现 NSC765690 在 NCI-60 卵巢癌细胞系中具强效抗增殖活性（IC50 0.41-1.29 μM），为卵巢癌治疗提供新策略。
卵巢癌作为全球女性中致死率位居前列的妇科恶性肿瘤，其早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期，且极易对铂类化疗产生耐药性，导致五年生存率长期徘徊在低位。传统单靶点治疗难以应对肿瘤异质性与耐药机制的复杂性，开发新型多靶点抑制剂成为突破治疗瓶颈的关键方向。在此背景下，来自台北医学大学等国内研究机构的团队，聚焦细胞周期调控关键激酶 CDK1（细胞周期蛋白依赖性激酶 1）和 TTK（双特异性蛋白激酶，又名 Mps1），开展了系统性的计算机辅助药物发现研究，相关成果发表于《Computers in Biology and Medicine》。
研究团队采用的核心技术方法包括：①多组学数据整合，分析 GEO 数据库中 4 套卵巢癌转录组数据集（GSE146553、GSE26712、GSE124766、GSE54388），结合 TCGA 数据，鉴定出 35 个差异表达基因（DEGs）；②基于 STRING 数据库构建蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络，通过拓扑分析筛选出 CDK1 和 TTK 作为核心靶点；③利用 AutoDock 和 Python Prescription 进行分子对接，结合 SwissADME、ADMETlab3.0 等工具开展药物代谢动力学（ADMET）预测；④在 NCI-60 卵巢癌细胞系 panel（包括 IGROV1、OVCAR-3、NCI/ADR-RES 等 7 种细胞系）中，通过 sulforhodamine B（SRB） assay 评估化合物的抗增殖活性（GI50、TGI、LC50）；⑤运用机器学习模型整合分子指纹与自然语言处理特征，预测化合物结合亲和力及毒性。
3.1 抗增殖活性验证
通过多剂量筛选发现，NSC765690 在 7 种卵巢癌细胞系中表现出广谱强效抗增殖活性，尤其在耐药模型 NCI/ADR-RES（GI50=0.415 μM）和高侵袭性 OVCAR-3（GI50=0.436 μM）中效果显著。与其他 9 种水杨酸苯胺衍生物相比，其 GI50值最低（0.41-1.29 μM），且对 p53 阴性的 OVCAR-5 抑制作用较弱（GI50=4.04 μM），提示 p53 状态可能影响药物敏感性。
3.2 作用机制与靶点关联
COMPARE 分析显示，NSC765690 的药物响应谱与 rapamycin、cabozantinib 等临床药物高度相似（相关系数 r=0.52-0.92），暗示其可能通过调控细胞周期与凋亡通路发挥作用。分子对接证实，NSC765690 与 CDK1（结合能 - 8.7 kcal/mol）和 TTK（结合能 - 9.5 kcal/mol）的 ATP 结合域形成稳定氢键与疏水相互作用，如与 TTK 的 LYSA:553和 GLYA:605形成氢键，验证了双靶点结合特性。
3.3 药代动力学与安全性评估
ADMET 预测显示，NSC765690 符合 Lipinski's Rule of Five，具良好口服生物利用度（生物利用度评分 0.55），无血脑屏障穿透性，且 hERG 通道抑制、肝毒性及 AMES 致突变性预测值均显著低于临床对照药物。其分子结构中的氟化芳香环与腈基（-CN）增强了靶点结合特异性，而低分子量（376.31 g/mol）和适度亲脂性（LogP=4.19）保障了成药潜力。
3.4 基因特征与通路富集
通过 Venn 分析整合 4 套数据集，鉴定出 74 个共同差异基因，其中 CDK1 和 TTK 为唯一在所有数据集中上调的核心基因。GO 与 KEGG 富集显示，二者显著关联细胞周期调控、染色体分离及癌症特征通路（如 p53 信号通路）。Kaplan-Meier 生存分析表明，CDK1 高表达与卵巢癌患者总生存期缩短显著相关（HR=1.15, P=0.029），进一步确认其作为治疗靶点的临床意义。
研究证实，NSC765690 通过双靶向抑制 CDK1/TTK，有效阻断卵巢癌细胞的 G2/M 期进程，诱导凋亡并逆转耐药表型。其独特的作用机制克服了传统单靶点药物的局限性，且在耐药模型中的强效活性为解决临床化疗耐药难题提供了新方向。ADMET 特性显示其具备开发为口服小分子药物的潜力，为后续体内药效学研究奠定了基础。该研究建立的 “多组学靶点筛选 - 计算机辅助设计 - 跨平台验证” 整合框架，为复杂恶性肿瘤的靶向药物开发提供了可推广的方法论，尤其在应对肿瘤异质性与耐药机制方面展现出显著优势，有望推动卵巢癌精准治疗的临床转化。
