前列腺素D2受体DP1的配体识别与激活机制：挑战经典GPCR范式的高分辨率结构解析

来自多领域的研究人员通过高分辨率冷冻电镜技术，揭示了前列腺素D2受体（DP1）的独特激活机制。该研究解析了DP1与内源性激动剂PGD2、合成激动剂BW245C及Gs蛋白复合物的结构，发现其跨膜螺旋相互作用和配体特异性通路显著区别于经典Class A GPCR的"触发开关"模型。这些发现为开发靶向DP1的下一代高选择性药物（包括激动剂和拮抗剂）提供了结构基础，对治疗睡眠障碍、炎症等疾病具有重要意义。

　　

这项突破性研究首次捕捉到人源前列腺素D₂受体（DP1）在静息态和激活态的高清三维结构。作为典型的Class A型G蛋白偶联受体（GPCR），DP1通过结合内源性配体前列腺素D₂（PGD₂）或合成激动剂BW245C，触发与刺激型G蛋白（G_s）的偶联。令人惊讶的是，冷冻电镜（cryo-EM）结构显示其激活机制完全颠覆传统认知——跨膜螺旋展现出独特的构象变化模式，与经典"触发开关"模型大相径庭。

研究团队还精准定位了决定配体选择性的关键结构域，这些发现如同为药物设计提供了"分子蓝图"。通过系统突变实验验证，这些结构特征直接影响受体激活效能和G蛋白偶联特性。该成果不仅解开DP1调控睡眠-觉醒周期、过敏反应和炎症级联反应的分子密码，更为开发新一代靶向药物扫清障碍——未来有望设计出副作用更小的精准疗法，用于从睡眠障碍到心血管疾病等多种病症的干预。