ATP8B1调控PIP2膜定位及焦亡执行蛋白Gasdermin D切割的机制研究与疾病关联

来自国际团队的研究人员通过构建Atp8b1G308V/G308V小鼠模型和CRISPR-Cas9基因编辑技术，揭示了ATP8B1作为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)翻转酶的关键作用。研究发现ATP8B1通过维持PIP2在质膜内叶的定位，调控低剂量LPS诱导的GSDMD焦亡孔道形成和IL-1β释放，为进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC1)患者的肝外炎症机制提供了新解释。

　　

ATP8B1作为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的膜翻转酶，在细胞膜脂质不对称分布中扮演关键角色。研究团队通过高分辨率STED显微镜观察到，ATP8B1缺陷会导致PIP2从质膜内叶异常流失。在昆虫细胞Sf9中纯化的人源ATP8B1蛋白重构实验证实，该蛋白能直接结合并翻转PIP2分子，其P-loop结构域是特异性结合位点。

基因敲除研究显示，ATP8B1^-/-的免疫细胞在低剂量脂多糖(LPS)刺激下，会出现Gasdermin D(GSDMD)异常切割、焦亡孔道形成和白细胞介素-1β(IL-1β)大量释放。携带Atp8b1^G308V/G308V突变的小鼠在LPS攻击时表现出更高的死亡率，这与PFIC1患者中观察到的全身性炎症表型高度吻合。

机制上，ATP8B1通过维持PIP2的膜定位稳定质膜物理特性，其缺失会改变膜胆固醇提取效率，并破坏炎症消退必需的胞葬作用(efferocytosis)。这些发现不仅揭示了PFIC1肝外症状的分子基础，还为阿尔茨海默病、心衰等与PIP2代谢紊乱相关疾病提供了新的治疗靶点。