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本文聚焦纳米酶在关节软骨疾病（如骨关节炎 OA、类风湿关节炎 RA、痛风性关节炎 GA）中的应用，介绍其分类、催化机制，探讨在调控氧化微环境、协同治疗的进展及临床挑战，展望纳米酶用于软骨修复与再生的前景。
关节软骨作为滑膜关节的关键承重结构，由富含 II 型胶原纤维和高度硫酸化蛋白聚糖的致密细胞外基质（ECM）构成，具有出色的抗压性、润滑性和减震性。然而，其自我修复能力有限，因细胞稀少、无血管且祖细胞获取受限。骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）、痛风性关节炎（GA）等炎症和退行性关节疾病带来临床和社会经济挑战。OA 中，ECM 的进行性酶降解和慢性低度炎症导致不可逆软骨侵蚀、骨赘形成和软骨下骨硬化；RA 由自身免疫级联反应引发，促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6 占主导，导致滑膜增生、血管翳形成和软骨破坏；GA 中尿酸单钠晶体沉积引发急性炎症，随时间推移降解软骨。传统疗法存在药物全身毒性、病变靶向性差、缺乏再生信号等问题，亟需新疗法。
纳米酶作为创新策略，可缓解关节疾病的炎症和退行性成分。它是模拟天然酶催化功能的纳米结构材料，酶样活性通常归因于表面暴露的金属离子、配位不饱和位点或晶格缺陷，能吸附和激活底物，降低活化能垒，加速反应动力学。与蛋白质酶相比，纳米酶不受脆弱三级结构限制，在更广泛的 pH、温度和离子强度下保持催化效率，不易被蛋白水解降解。按组成和结构特征，纳米酶可分为金属和合金纳米颗粒（如 Au、Fe、Pt，常具过氧化物酶或氧化酶样活性）、金属氧化物纳米晶体（如 Mn3O4、CeO2、CuO，以多价态之间的氧化还原循环为特征）、碳基纳米材料（如石墨相氮化碳 g-C3N4、碳量子点、氧化石墨烯，其离域 π 电子促进电子转移反应）、金属有机框架（MOF）纳米酶（原子分散的催化中心嵌入有序多孔支架，实现尺寸和亲和力选择性底物访问）、复合或杂化结构（整合两种或更多上述成分，实现协同催化行为）。这些材料平台具有可定制的活性位点化学、可扩展合成和成本效益生产的特点，其高表面积体积比、易于功能化和底物选择性使其可针对特定关节内微环境进行定制。例如，Mn3O4纳米酶具有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）样活性，将有害活性氧（ROS）转化为惰性副产物，减轻氧化应激和炎症。除清除 ROS 外，纳米酶还可调节局部 pH、抑制基质降解酶（如基质金属蛋白酶），甚至将治疗性 cargo 递送至受损软骨。
从机制上讲，工程化纳米酶利用催化反应增强关节的内在抗氧化防御或调节驱动炎症的细胞内信号通路。通过直接中和羟基自由基和超氧阴离子等氧化剂，纳米酶可保护软骨细胞免受氧化损伤，这一过程与多种关节疾病有关。此外，减少滑膜和软骨内的氧化负担可减少由 NF-κB、JAK-STAT 和 MAPK 信号级联介导的下游炎症通路的激活。这种全面的免疫调节不仅有可能缓解疼痛和肿胀等急性症状，还能破坏加速 ECM 分解的自我延续炎症循环。软骨再生的前景同样重要，通过最小化局部炎症反应、保存存活的软骨细胞和改善微环境，纳米酶可与组织工程构建体或其他基于生长因子的策略协同作用，促进新生基质合成。
近期进展突显了纳米酶的转化动力。临床前研究表明，在患病关节内特异性递送催化活性纳米颗粒可在软骨组织中长时间保留并维持治疗效果，而无生物酶相关的免疫原性或变性风险。并行的体外实验表明，某些纳米酶可选择性靶向病理升高的 ROS 或蛋白水解酶水平，从而在非炎症组织中显示最小的脱靶活性。然而，挑战依然存在，纳米酶形态和表面化学的精确设计对优化其催化活性和生物相容性至关重要，必须严格评估长期生物安全性，尤其是纳米颗粒在非靶器官中的积累。此外，疾病严重程度和关节结构的异质性可能需要定制化递送方法，如先进水凝胶或生物粘附支架，以最大限度地提高关节内保留率，同时避免全身毒性。
本文聚焦炎症性软骨疾病，批判性地研究 OA、RA 和 GA 的病理进展，探讨炎症介质、氧化应激和基质降解如何相互作用促成不可逆软骨损伤，探讨将纳米酶整合为多方面治疗方案一部分的基本原理，强调设计和合成具有针对关节炎微环境催化功能的纳米酶的策略，讨论新兴的临床转化障碍，最后确定未来研究途径，强调材料科学家、免疫学家和骨科临床医生之间跨学科合作的必要性，以推进基于纳米酶的干预措施的理解，加速开发不仅缓解炎症症状，而且保存、修复和最终再生关节软骨的前沿策略。
