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免疫检查点抑制剂（ICIs）在实体瘤治疗中意义重大但响应人群难辨。本研究发现 DNA 损伤反应（DDR）通路合成致死（SL）共突变可作为 ICIs 疗效生物标志物，TP53-ATM 共突变或助识别响应患者，其与肿瘤免疫微环境改变相关。
研究背景与目的
免疫检查点抑制剂（ICIs）虽在实体瘤治疗中取得进展，但整体响应率低（约 10%-30%），寻找有效生物标志物至关重要。DNA 损伤反应（DDR）通路基因突变与 ICIs 良好响应的关联日益受到关注，但具体生物标志物的筛选标准尚不明确。本研究旨在探讨 DDR 通路中合成致死（SL）共突变是否可作为 ICIs 治疗的生物标志物，及其与肿瘤免疫微环境的相互作用。
研究方法
从公共数据库提取接受 ICIs 和非 ICIs 治疗的癌症患者数据，从 SynLethDB 数据库选择 SL 基因组合。运用 Kaplan-Meier 分析探究 DDR 通路 SL 基因共突变与预后的相关性，基于癌症基因组图谱（TCGA）数据库的 DNA 和 RNA 序列，使用 Timer 在线工具进行免疫浸润分析。
研究结果
SL 共突变与 ICIs 响应的关联
接受 ICIs 治疗的 DDR 通路 SL 共突变阳性（DDR co-mut+）患者，总生存期（HR=0.76，95% CI：0.62-0.92，P=0.0061）、无进展生存期（HR=0.33，95% CI：0.18-0.60，P=0.0003）显著延长，客观缓解率（ORR）更高（66.7% vs 21.0%，P=0.0009）。而接受非 ICIs 治疗的 DDR co-mut+患者生存期显著缩短（HR=1.35，95% CI：1.16-1.56，P<0.0001）。高频 DDR SL 共突变对富集于检查点因子（CPF）通路，TP53-ATM 是常见组合，其共突变阳性患者从 ICI 治疗中获得更多生存益处（HR=0.63，95% CI：0.41-0.99，P=0.045）。
免疫浸润分析
TP53-ATM 共突变阳性肿瘤的免疫反应发生改变，CD4+T 细胞、浆细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和髓样树突状细胞水平较高，但 CD8+T 细胞水平较低。在不同癌症类型中，免疫细胞浸润模式存在差异，如膀胱尿路上皮癌和肺腺癌中 CD8+T 细胞显著降低，而胃腺癌中 naive 和记忆 CD8+T 细胞显著升高。此外，TP53-ATM 共突变阳性患者的免疫检查点分子（如 PD1、PDL2）和 cGAS-STING 通路基因表达在部分癌症中升高。
讨论
本研究表明，DDR 通路 SL 共突变是 ICIs 疗效的有前途生物标志物，特别是 TP53-ATM 共突变状态可用于识别 ICIs 响应患者。SL 共突变可能通过诱导肿瘤细胞 DNA 修复机制过载，引发有丝分裂灾难和凋亡，刺激 cGAS-STING 通路和效应 T 细胞活化，从而塑造有利于 ICIs 激发免疫反应的肿瘤免疫微环境。然而，研究存在回顾性分析的局限性，未来需更多临床数据和机制研究进一步验证。
结论
本研究为 ICIs 治疗的生物标志物筛选提供了新视角，DDR 通路 SL 共突变，尤其是 TP53-ATM 共突变，有望成为预测 ICIs 疗效的重要生物标志物，其与肿瘤免疫微环境的相互作用为理解 ICIs 响应机制提供了新见解。
