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HER2 阳性乳腺癌患者中约 40% 对 TCbHP 方案耐药，为探究吡咯替尼联合疗法效果，研究人员用 IMC 分析患者组织。发现 TCbHP 耐药与成纤维细胞屏障有关，NeoPICD 可破坏屏障、增强免疫浸润，机器学习模型可预测疗效，为精准治疗提供新策略。
在乳腺癌的庞大家族中，HER2 阳性乳腺癌犹如一匹 “脱缰野马”，约占乳腺癌的 15%-30%，以侵袭性强、进展快为显著特征。目前，抗 HER2 靶向治疗是这类患者的核心治疗手段，其中 TCbHP 方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）作为新辅助治疗的优选方案，虽能显著提升病理完全缓解（pCR）率，但仍有大约 40% 的患者会对其产生耐药，这意味着这些患者面临着更差的预后，术后可能需要接受强化辅助治疗。如何打破这一耐药困局，成为临床治疗中亟待解决的难题。在此背景下，探索新的治疗方案及其作用机制，以提高患者的治疗效果和生存率，显得尤为迫切和重要。
为了攻克这一难题，温州医科大学第一附属医院的研究人员开展了相关研究，旨在探究含酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼的新辅助治疗方案 NeoPICD（多西他赛、卡铂、吡咯替尼、英夫利昔单抗）在克服 HER2 阳性乳腺癌耐药中的效果及机制，并发表于《Drug Resistance Updates》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：运用成像质谱流式（IMC）技术，对 26 例接受 NeoPICD 治疗和 21 例接受 TCbHP 治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗前后组织样本进行分析，评估细胞变化及空间关系；构建肿瘤细胞、成纤维细胞和外周血单个核细胞（PBMCs）的共培养系统，以检测细胞毒性 T 细胞功能；基于上述研究结果构建治疗结果的预测模型。样本队列来自 2018 年 9 月至 2023 年 9 月温州医科大学第一附属医院收治的 47 例局部晚期乳腺癌患者的 71 份石蜡包埋原发乳腺肿瘤标本。
multiplexed Imaging Analysis of locally advanced HER2-Positive Breast Cancer
患者可选择当前标准治疗方案 TCbHP（六周期多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）或 NeoPICD 试验方案（六周期多西他赛、卡铂、吡咯替尼、英夫利昔单抗）。研究人员在治疗前对患者进行核心 needle 活检，并在新辅助治疗后获取手术切除标本，通过 IMC 技术对这些组织进行分析，以比较不同治疗反应患者治疗前的肿瘤微环境（TME），并纵向评估不同治疗方案后 TME 的变化。
研究结果
- TCbHP 敏感与耐药患者的微环境差异：在 TCbHP 敏感患者中，表达 PD-L1 的 IDOhiHLA-DRhi上皮细胞富集，并与 Ki67+T 细胞和 M1 巨噬细胞相互作用；而在 TCbHP 耐药患者中，成纤维细胞形成屏障，阻碍免疫细胞进入，这是耐药的关键因素。
- NeoPICD 对成纤维细胞屏障的作用：NeoPICD 方案能够破坏成纤维细胞形成的屏障，增强免疫细胞浸润，从而减轻耐药。
- 治疗结果预测模型的建立：基于空间细胞结构的机器学习可以预测治疗结果。
结论和讨论
肿瘤微环境（TME）中细胞相互作用的空间组织为预后评估提供了超越病理亚型的见解。NeoPICD 在破坏成纤维细胞屏障和增强免疫细胞功能方面的作用表明其在克服抗 HER2 治疗耐药方面具有治疗优势。这项研究为局部晚期 HER2 阳性乳腺癌的精准治疗提供了新策略，有助于根据患者肿瘤微环境的特征制定个性化治疗方案，提高治疗效果，为克服 HER2 阳性乳腺癌的耐药问题开辟了新的方向。
