Y染色体缺失(LOY)与帕金森病发病风险及进展的关联性研究：多组学数据驱动的机制探索

本研究首次揭示Y染色体缺失(LOY)作为男性衰老标志物与帕金森病(PD)的关联。通过分析UK Biobank队列22万男性数据发现LOY携带者PD风险增加16%，整合14个队列2574例PD患者纵向数据证实LOY加速运动障碍(MDS-UPDRS III)和认知衰退(MMSE)。结合fMRI和130万单细胞转录组数据，发现LOY细胞富集于小胶质细胞(Mic P2RY12)，其HIF-1信号通路异常可能是PD进展新机制。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，在65岁以上人群中的患病率高达2%-3%，且男性发病率是女性的1.5-2倍。这种显著的性别差异背后，除了已知的性激素作用，Y染色体这个雄性特有的遗传物质是否扮演特殊角色？近年研究发现，随着年龄增长，男性血液细胞中会出现Y染色体缺失(LOY)现象，70岁以上男性发生率高达40%。LOY已被证实与阿尔茨海默病、癌症等多种年龄相关疾病有关，但其在帕金森病中的作用仍是未解之谜。

为回答这个问题，中山大学等机构的研究人员开展了一项跨越基因组学、影像组学和单细胞组学的多尺度研究。论文发表在《eBioMedicine》的研究首次系统揭示了LOY与帕金森病发病及进展的关联：不仅是疾病风险的"帮凶"，更是病情恶化的"加速器"。这项发现为理解帕金森病的性别差异提供了全新视角，也为开发针对性诊疗策略提供了潜在靶点。

研究团队运用了四大关键技术：1)基于UK Biobank的22万男性基因组阵列数据计算LOY水平(mLRRY)；2)整合国际帕金森病进展遗传学联盟(IGPP)14个队列的2574例患者纵向临床数据；3)采用静息态功能磁共振(rs-fMRI)分析脑网络连接；4)通过AMP-PD项目的130万单细胞转录组数据定位脑内LOY细胞分布。

主要研究发现：

1. LOY与PD发病风险：UK Biobank数据显示，LOY携带者发生PD的风险增加16%(HR=1.16)，且PD高风险组的LOY水平(mLRRY=-0.002)显著低于对照组。

2. 加速病情进展：在PD患者中，LOY携带者的运动症状(MDS-UPDRS III)和认知功能(MMSE)衰退速度更快，年均恶化幅度分别增加7.2%和12.3%。

3. 脑网络连接异常：fMRI分析发现，LOY患者多个脑网络功能连接减弱，包括视觉外周网络(VisPeri)与额叶的连接降低，这可能解释其运动协调和认知控制障碍。

4. 小胶质细胞特异性：单细胞分析显示，LOY细胞在脑内主要富集于小胶质细胞亚型(Mic P2RY12)，这些细胞中HIF-1信号通路基因(如FLT1、HIF1A)表达随Braak分期升高，而凋亡相关基因(如ACTG1)表达下降。

机制与意义：
研究提出了LOY影响PD的"双重打击"假说：外周血LOY可能通过改变免疫调节影响PD发病风险；而脑内小胶质细胞的LOY则通过调控HIF-1等通路加速神经退行进程。特别值得注意的是，CMap分析提示钙通道阻滞剂米贝拉地尔可能逆转LOY相关基因表达模式，这为开发性别特异性疗法提供了线索。

这项研究的创新性在于首次将外周血LOY与脑内分子变化联系起来，填补了性染色体变异在PD研究中长期被忽视的空白。尽管LOY对PD风险的绝对贡献度不高(约1%)，但其作为可检测的衰老标志物，结合影像和分子特征，可能帮助识别高危男性群体。未来需要更多研究阐明LOY如何跨器官调控神经系统，以及如何针对这一机制开发精准干预策略。