多器官癌症易感基因在遗传性和组织学多样性胃癌风险中的作用机制研究

研究人员针对仅1-3%的家族性胃癌可由已知遗传综合征解释的现状，开展了一项国际多中心回顾性研究，通过panel测序和全外显子测序(WES)分析750例早发或癌症家族史患者，发现6%携带ATM、BRCA2等12个DNA修复基因的致病/可能致病(P/LP)变异，其中肠型胃癌变异率显著高于弥漫型(9.8% vs 4.3%)。该研究为拓展胃癌遗传检测panel提供了重要证据，尤其对不符合现有检测标准的患者具有临床指导价值。

　　

胃癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其遗传机制研究长期面临重大挑战。尽管约10%的病例呈现家族聚集性，但仅有1-3%可归因于两种已知遗传综合征：由CDH1和CTNNA1致病变异引起的遗传性弥漫型胃癌(HDGC)，以及由APC 1B启动子变异导致的胃腺癌和近端胃息肉病(GAPPS)。家族性肠型胃癌(FIGC)虽被临床定义，其遗传基础仍不明确，混合组织学胃癌的遗传性更是未知领域。这种认知空白严重制约了高风险家族的精准筛查和预防策略制定。

为破解这一难题，来自葡萄牙波尔图肿瘤研究所(IPO Porto)、哥伦比亚国立癌症研究所等机构的跨国团队在《eBioMedicine》发表重要研究。该研究创新性地采用多中心回顾性队列设计，整合panel测序(328例)和全外显子测序(WES)(422例)技术，对750例早发(≤50岁)或具癌症家族史的胃癌患者进行系统分析。通过比较gnomAD数据库频率、家系共分离分析及15例患者的肿瘤测序验证，全面评估了12个中高外显率多器官癌症易感基因的贡献。

关键技术方法
研究团队从拉丁美洲和欧洲7国招募患者，按Lauren分类标准确认组织学亚型。采用TruSight Cancer Panel和定制探针panel进行靶向测序，SureSelect Human All Exome V7完成WES。通过VarSome和PathoMAN进行变异注释，使用MSISensor-Pro评估微卫星不稳定性(MSI)，DRAGEN平台计算同源重组缺陷(HRD)评分。对5个家系进行共分离分析，15例患者的肿瘤样本通过FFPE和新鲜冷冻组织进行验证。

主要研究结果

患者携带致病/可能致病(P/LP)种系变异
在750例患者中检出45例(6%)携带P/LP变异，涉及ATM(17例)、BRCA2(10例)、MLH1(5例)等基因，且变异相互排斥。值得注意的是，ATM变异携带者中41%无胃癌家族史，但多数有其他癌症(如乳腺癌、结肠癌)家族史。

符合遗传检测标准的变异携带者
仅16/45例(35.6%)符合美国国家综合癌症网络(NCCN)至少一种癌症易感综合征的检测标准。特别的是，62%的变异携带者(28/45)不符合任何现有遗传检测标准，凸显当前指南的局限性。

组织学亚型与变异分布
肠型胃癌的P/LP变异率(9.8%)显著高于弥漫型(4.3%，p=0.023)和混合型(4.5%)。在ATM变异携带者中，肠型与弥漫型比例相当(7:7)，而BRCA2变异者更常见于弥漫型(5/10)。

肿瘤分析揭示二次打击
15例肿瘤测序显示，8例存在野生型等位基因缺失(LOH)，证实双等位基因失活。例如携带PALB2 p.Arg414Ter变异的家系中，两位胃癌患者均显示LOH。4例肿瘤在同通路基因中发现二次打击，如MLH1变异患者的肿瘤同时存在MSH3突变。

讨论与意义
这项研究首次系统证实多器官癌症易感基因在各类组织学胃癌中的重要作用，挑战了现行仅针对弥漫型胃癌的遗传检测范式。发现肠型胃癌的较高变异率(9.8%)尤其值得关注，提示临床应考虑对所有组织学亚型的早发或家族史患者进行扩展panel检测。

从机制角度看，同源重组(HR)基因(ATM、BRCA1/2等)的富集为PARP抑制剂治疗提供潜在靶点，而错配修复(MM