基于宿主血液蛋白标志物的即时结核病分诊测试诊断准确性系统评价与荟萃分析

为解决高负担中低收入国家结核病(TB)诊断难题，研究人员系统评价了C反应蛋白(CRP)、3基因宿主反应(3-gene HR)等8种血液生物标志物在即时检测(POC)设备中的诊断性能。荟萃分析显示，3-gene HR灵敏度最高(79%)，但所有标志物均未达到WHO目标产品标准(灵敏度90%/特异度70%)。该研究为优化TB筛查策略提供了重要循证依据。

　　

结核病仍是全球重大公共卫生威胁，2022年新增病例超1000万例。尽管"终结结核病战略"设定了2035年发病率降低90%的目标，但诊断技术可及性差、传统症状筛查灵敏度低(仅50-70%)等问题严重制约防控进展。世界卫生组织(WHO)推荐胸部X线或计算机辅助检测(CAD)作为分诊工具，但这些设备在基层医疗机构难以普及。开发基于宿主血液蛋白标志物的即时检测(POC-TTT)成为突破诊断瓶颈的新方向，但其诊断性能是否达到WHO目标产品标准(TPP)要求的灵敏度90%和特异度70%尚缺乏系统评估。

来自荷兰Mr. Willem Bakhuys Roozeboom基金会资助的研究团队在《eClinicalMedicine》发表了首个全面评估8种血液生物标志物POC检测性能的荟萃分析。研究团队通过系统检索1990-2025年PubMed等数据库的8047例数据，采用QUADAS-2工具评估偏倚风险，运用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman(HKSJ)随机效应模型进行统计分析，重点考察CRP、3-gene HR(GBP5/DUSP3/KLF2)、MLR等标志物在POC设备中的诊断效能。

研究结果显示，在纳入的23项研究中，3-gene HR表现出最佳诊断性能：合并灵敏度79%(95%CI 59-90)，特异度85%(68-94)，诊断比值比(DOR)达20.93。CRP作为WHO目前唯一推荐的血液标志物，其灵敏度74%(58-85)和特异度68%(52-80)仍未达标。MLR和血红蛋白的灵敏度分别为64%和75%，且置信区间更宽。值得注意的是，所有标志物的Higgin’s I²值均>87%，显示研究间存在显著异质性。通过Baujat图进行的离群值分析表明，这种异质性主要源于人群特征(POC设备类型(31%)、HIV感染状态(28%)和研究设计(22%)等因素。

在讨论部分，作者指出3-gene HR的优异表现可能源于其独特的生物学机制：GBP5激活炎症小体，KLF2调控内皮功能，DUSP3参与免疫应答调控，三者协同可特异性识别结核分枝杆菌(MTB)感染。但该检测成本较高，且与确认试验使用相同平台，其成本效益需进一步验证。对于CRP，尽管其易于检测且价格低廉，但作为急性期蛋白，在疟疾、HIV等共感染普遍的地区特异性会显著降低。

该研究的创新性在于首次严格限定使用POC设备检测未刺激血液样本，避免了实验室检测带来的变异性。但作者也承认，受限于原始研究数量，特别是IP-10、TNF-α等标志物缺乏合格研究，某些结论仍需谨慎解读。未来研究应聚焦头对头比较试验，探索标志物组合(如CRP+MLR)或序贯检测策略，并加强在儿童、HIV感染者等特殊人群中的验证。

这项研究为WHO修订结核病诊断指南提供了关键证据，证实当前POC-TTT尚未达到理想性能标准。但研究者强调，在资源受限地区，即使未完全达标的POC检测，其快速(1小时内出结果)、设备简易(无需专业实验室)的优势，仍可能通过缩短诊断延迟带来临床收益。该发现将推动二代宿主标志物的发现和优化检测阈值的相关研究。