TBBPA-BDBPE通过分子伴侣介导的自噬降解GPX4诱导滋养层细胞铁死亡：妊娠期新型溴化阻燃剂毒性机制及干预策略

本研究针对新型溴化阻燃剂TBBPA-BDBPE的妊娠毒性机制展开探索，首次揭示其通过上调HSC70/LAMP-2a介导GPX4的分子伴侣自噬（CMA）途径，诱发胎盘滋养层细胞铁死亡（ferroptosis），进而导致胎儿生长受限（FGR）。研究人员通过体内外实验证实，铁死亡抑制剂Fer-1和天然化合物虫草素（cordycepin）可逆转上述损伤，为环境污染物致胎盘功能障碍提供了新靶点干预策略。

　　

溴化阻燃剂在现代工业中广泛应用，但其中新型替代品四溴双酚A-双(2,3-二溴丙基醚)(TBBPA-BDBPE)的妊娠毒性尚未明确。随着电子产品、纺织品等消费品中TBBPA-BDBPE使用量激增，孕妇通过环境暴露接触该化合物的风险显著增加。既往研究表明，其结构类似物TBBPA可干扰胎盘炎症反应，但TBBPA-BDBPE是否通过特定细胞死亡途径影响胎盘功能尚属空白。更关键的是，胎儿生长受限(FGR)作为妊娠常见并发症，其发生与环境污染物暴露的关联机制亟待阐明，这直接关系到母婴健康保护策略的制定。

山东省妇幼保健院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，首次系统揭示了TBBPA-BDBPE通过分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)途径触发滋养层细胞铁死亡(ferroptosis)的分子机制。研究结合孕鼠模型和人类胎盘样本，采用透射电镜观察线粒体超微结构，通过免疫共沉淀(co-IP)验证蛋白互作，并利用KFERQ-PA-mCherN1报告系统检测CMA活性。关键实验技术还包括流式细胞术检测活性氧(ROS)、脂质过氧化探针C11-BODIPY581/591标记，以及针对HSC70/LAMP-2a的基因敲降和过表达实验。

3.1 TBBPA-BDBPE暴露诱发小鼠FGR及胎盘铁死亡
通过孕鼠灌胃实验发现，1000 μg/kg/day TBBPA-BDBPE暴露导致胎鼠体重、胎盘重量显著降低，HE染色显示胎盘迷路区结构松散伴血管减少。胎盘组织中丙二醛(MDA)和Fe²⁺水平升高，而谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，Western blot显示GPX4和SLC7A11表达下调。人类FGR患者胎盘样本同样呈现GPX4/CK7⁺滋养层细胞的特异性表达降低。

3.2 TBBPA-BDBPE损害滋养层细胞生物学功能
HTR-8/SVneo细胞实验显示，50-200 μM TBBPA-BDBPE以剂量依赖性方式抑制细胞增殖（EDU实验）、迁移（划痕实验）和血管形成（管腔形成实验），液相色谱证实化合物在细胞内沉积。

3.3 铁死亡是功能损伤的关键因素
透射电镜观察到线粒体皱缩和自噬体形成，流式检测到ROS和脂质过氧化积累。Western blot证实GPX4/SLC7A11通路而非FSP1/ACSL4通路被特异性抑制，表明TBBPA-BDBPE通过经典GPX4通路诱发铁死亡。

3.4 抑制铁死亡可逆转细胞损伤
铁死亡抑制剂Fer-1(10 μM)预处理可恢复GSH水平、降低MDA，并挽救细胞迁移和侵袭能力，证实铁死亡是功能损伤的核心机制。

3.5 CMA介导GPX4降解的机制
RT-PCR显示GPX4 mRNA未受影响，而自噬抑制剂氯喹(CQ)能逆转蛋白降解。KFERQ-PA-mCherry报告系统证实CMA激活，免疫共沉淀揭示TBBPA-BDBPE增强HSC70/LAMP2a与GPX4的结合。双敲降HSC70/LAMP2a可阻断GPX4降解。

3.6 抑制CMA挽救铁死亡及功能
基因干预实验表明，抑制CMA通路可减少ROS积累，恢复细胞增殖和血管形成能力，证实CMA-GPX4轴的核心地位。

3.7 Fer-1缓解小鼠FGR表型
动物实验证实Fer-1(1 mg/kg/day)干预可改善胎鼠生长发育指标，胎盘组织学显示迷路区结构修复，GPX4表达回升。

3.8 虫草素的治疗潜力
天然化合物虫草素(≤75 μM)不仅能上调GPX4，还直接抑制HSC70/LAMP2a表达，通过双重机制逆转铁死亡，为临床转化提供安全候选药物。

该研究创新性揭示环境污染物通过CMA途径调控铁死亡的新机制：TBBPA-BDBPE→HSC70↑/LAMP2a↑→GPX4降解→脂质过氧化积累→滋养层功能障碍→FGR。理论上，首次将CMA与胎盘铁死亡关联，拓展了对自噬-铁死亡交叉调控的认知；实践上，发现虫草素可通过多靶点干预CMA过程，为环境污染物致妊娠并发症提供了天然药物干预策略。研究局限性包括缺乏人类原代滋养细胞验证和胎盘TBBPA-BDBPE浓度检测，这些将是未来重点突破方向。总体而言，该研究为溴化阻燃剂的生殖毒性评估建立了新范式，对制定孕妇环境污染物暴露防护指南具有重要指导价值。