纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌的6年长期生存获益：CheckMate 9LA研究最终分析

为解决转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的长期生存难题，CheckMate 9LA研究探索了纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）及化疗的疗效。结果显示，联合方案显著提升6年总生存率（16% vs 10%），且不受PD-L1表达或组织学类型限制，为临床实践提供了强有力证据。

　　

转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗一直是肿瘤学领域的重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）的出现显著改善了患者预后，但单药治疗响应率有限，且部分患者（如PD-L1低表达或鳞癌患者）获益不明显。如何通过联合策略突破疗效瓶颈，成为亟待解决的问题。

CheckMate 9LA研究由国际多中心团队开展，探索了双免疫疗法（抗PD-1药物纳武利尤单抗联合抗CTLA-4药物伊匹木单抗）与短程化疗的协同作用。这项III期随机对照试验的最终6年随访数据证实，联合方案显著延长患者生存，6年总生存率较单纯化疗提高60%（16% vs 10%），且疗效跨越PD-L1表达水平和组织学亚型。相关成果发表于《ESMO Open》，为临床实践提供了迄今最长的双免疫联合化疗生存证据。

研究采用的关键技术包括：1）基于FoundationOne CDx的基因组分析评估KRAS、STK11等突变状态；2）盲法独立中心评估（BICR）判定肿瘤反应；3）Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析生存数据。入组患者为未经治疗的IV期或复发性NSCLC，排除EGFR/ALK敏感突变。

研究结果
背景与设计
研究纳入719例患者，随机接受NIVO+IPI+化疗（n=361）或单纯化疗（n=358）。中位随访75.8个月时，联合组仍显示持续生存优势（HR 0.74）。

疗效分析

• 总生存：联合组6年OS率在PD-L1<1%和≥1%亚组分别达20%和15%，显著优于化疗组（7%和10%）。鳞癌患者获益更显著（14% vs 5%）。
• 无进展生存：联合组6年PFS率9%，是化疗组（3%）的3倍。
• 持续缓解：19%的联合组应答者维持缓解至6年，化疗组无长期应答者。

生物标志物探索
在KRAS突变（非鳞癌）、STK11突变等难治亚组中，联合方案均显示生存优势。6年生存者中，61%携带TP53突变，提示突变状态不影响长期获益。

安全性
未发现新的治疗相关不良事件（TRAE），早期因TRAE停药者的6年OS率仍达34%。

结论与意义
这项迄今随访最长的双免疫联合化疗研究证实，NIVO+IPI+2周期化疗可带来持久生存获益，尤其为PD-L1阴性或鳞癌患者提供了突破性选择。其独特价值在于：1）通过化疗诱导免疫原性死亡，增强后续免疫应答；2）短期化疗减少毒性累积；3）疗效不受常见驱动突变（如KRAS、TP53）影响。该方案已被NCCN等指南列为一线标准治疗，改写了NSCLC治疗格局。

研究同时揭示，双免疫联合策略可能重塑肿瘤微环境，使传统"冷肿瘤"转化为免疫敏感性肿瘤。未来需进一步探索最佳生物标志物组合，以精准筛选优势人群。