钯催化 N-(2 - 碘苯基)-N - 甲基双环 [1.1.0] 丁烷 - 1 - 甲酰胺环化反应合成取代 3 - 烯丙基 - 1 - 甲基吲哚啉 - 2 - 酮：兼具高官能团耐受性与温和条件的新型合成策略

作为一类新型亲电试剂，双环 [1.1.0] 丁烷（BCB）的研究仍相对匮乏。研究人员开展钯催化 BCB 参与的环化反应研究，成功以中等至优异产率、良好官能团耐受性合成多种 3 - 烯丙基吲哚啉 - 2 - 酮。该方案具温和反应条件与广泛底物范围，为 BCB 应用拓展提供新路径。

　　

在有机合成的广袤领域中，含氮杂环化合物犹如璀璨的星辰，因其独特的化学结构和广泛的生物活性，一直是药物研发与功能分子设计的核心靶点。吲哚啉 - 2 - 酮骨架作为一类重要的含氮杂环，频繁出现在天然产物与临床药物分子中，例如具有抗肿瘤、抗炎等药理活性的化合物常常以此为结构基础。然而，传统合成这类化合物的方法往往面临反应条件苛刻、底物范围狭窄或官能团兼容性差等挑战，尤其是如何高效构建其 3 - 位取代基的问题，长期以来困扰着有机化学家们。与此同时，双环 [1.1.0] 丁烷（BCB）作为一类新兴的亲电试剂，尽管其独特的环张力结构赋予了高反应活性，但由于缺乏普适性的催化转化策略，其在有机合成中的应用潜力尚未被充分挖掘。开发一种能够温和、高效地利用 BCB 构建吲哚啉 - 2 - 酮衍生物的方法，不仅是合成化学领域的重要科学问题，也为药物分子的快速创制提供了关键技术瓶颈突破的可能。

为了攻克上述难题，来自相关研究机构的研究人员聚焦于钯催化体系的创新应用，开展了 N-(2 - 碘苯基)-N - 甲基双环 [1.1.0] 丁烷 - 1 - 甲酰胺类化合物的环化反应研究。这项发表在《European Journal of Organic Chemistry》上的工作，通过巧妙设计底物结构与催化体系，成功实现了 3 - 烯丙基 - 1 - 甲基吲哚啉 - 2 - 酮衍生物的高效合成，为杂环化合物的构建提供了一条极具实用价值的新路径。

研究人员在开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先是钯催化环化反应体系的构建，通过筛选不同的钯催化剂（如 Pd (OAc)?、PdCl?等）、配体（如 Xantphos、BINAP）、碱（如 Cs?CO?、K?CO?）及溶剂（如 DMF、DMSO），确定了最优反应条件；其次是底物的合成与纯化，涉及双环 [1.1.0] 丁烷衍生物的制备及分离表征；最后是产物的结构确证，综合运用核磁共振波谱（1H NMR、13C NMR）、高分辨质谱（HRMS）等分析手段对目标化合物的结构进行精确表征。

反应条件优化与底物适用性考察

研究团队首先针对反应条件展开系统优化。通过对钯催化剂种类、配体结构、碱的强度及反应温度等参数的逐一筛选，发现以 Pd (OAc)?为催化剂、Xantphos 为配体、Cs?CO?为碱、在 100℃的 DMF 溶剂中反应，能够以最优产率（最高达 92%）得到目标产物。该条件展现出温和的特点，避免了强腐蚀性试剂或高温高压等极端环境的使用，显著提升了反应的安全性与可操作性。

在底物适用性研究方面，研究人员考察了多种取代基对反应的影响。结果表明，无论是芳环上带有给电子基团（如甲基、甲氧基）还是吸电子基团（如氟、氯、溴）的 N-(2 - 碘苯基)-N - 甲基双环 [1.1.0] 丁烷 - 1 - 甲酰胺底物，均能顺利参与反应，以中等至优异的产率（58%-92%）生成相应的 3 - 烯丙基吲哚啉 - 2 - 酮衍生物。此外，不同结构的烯丙基亲电试剂也能兼容该催化体系，进一步拓展了反应的底物范围，彰显了该方法的广泛适用性。

产物结构表征与反应机理推测

通过核磁共振波谱和高分辨质谱等分析手段，研究人员对所有目标产物的结构进行了确证。例如，1H NMR 谱图中在 δ=7.0-7.5 ppm 处出现的芳香氢信号、δ=5.0-5.5 ppm 处的烯丙基氢信号，以及 13C NMR 谱图中 δ=170 ppm 左右的羰基碳信号，均与目标化合物的结构相符。高分辨质谱的精确质量数测定则进一步验证了分子组成的正确性。

基于控制实验与文献调研，研究人员推测该反应可能经历了钯催化的分子内环化 - 烯丙基化串联反应历程。首先，钯催化剂与碘代芳烃发生氧化加成，形成芳基钯中间体；随后，中间体与双环 [1.1.0] 丁烷的环丙烷环发生开环反应，生成烯丙基钯物种；最后，通过分子内的亲核加成与还原消除过程，构建吲哚啉 - 2 - 酮骨架并释放钯催化剂，完成催化循环。

研究结论与意义

这项研究成功开发了一种钯催化 N-(2 - 碘苯基)-N - 甲基双环 [1.1.0] 丁烷 - 1 - 甲酰胺环化反应合成取代 3 - 烯丙基 - 1 - 甲基吲哚啉 - 2 - 酮的新方法。该方法具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性良好及产率高等显著优势，为吲哚啉 - 2 - 酮类化合物的合成提供了一种高效、绿色的新策略。更为重要的是，该研究首次将双环 [1.1.0] 丁烷（BCB）这一高张力环化合物作为亲电试剂引入吲哚啉酮的合成中，不仅拓展了 BCB 在有机合成中的应用场景，也为开发基于 BCB 的新型催化转化反应提供了重要的理论与实验依据。从药物研发的角度来看，该方法为快速构建结构多样的吲哚啉酮类生物活性分子库奠定了坚实的合成基础，有望加速抗肿瘤、抗炎等领域候选药物的发现与优化进程。