发现一类新型3-吡啶磺酰基衍生物作为NLRP3炎性小体依赖性细胞焦亡抑制剂的结构-活性关系研究

推荐 本研究针对NLRP3炎性小体过度激活引发的慢性炎症性疾病（如炎症性肠病、动脉粥样硬化等），通过表型筛选和结构优化，发现化合物N102（EC50=0.029±0.010 μM）可高效抑制NLRP3介导的caspase-1激活及IL-1β释放。该分子显著阻断NLRP3与ASC相互作用并抑制ASC寡聚化，兼具优异的人肝微粒体稳定性（T1/2>120 min）和低CYP3A4抑制活性（IC50>10 μM），为抗炎药物开发提供了新候选分子。

　　

研究背景与意义
NLRP3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3）炎性小体作为模式识别受体家族的核心成员，可通过感知病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）触发炎症反应^[1-3]。其异常激活与多种慢性炎症性疾病密切相关，包括炎症性肠病（IBD）、动脉粥样硬化及新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重症症状^[4-6]。尽管MCC950等抑制剂已进入临床前研究，但现有药物在活性、选择性和安全性方面仍存在局限性，亟需开发新型分子实体。

研究机构与方法
四川大学华西医院研究人员通过表型筛选结合化学合成与生物活性测试，从约10,000种化合物中筛选出先导物Hit-1（EC₅₀=10.977±2.122 μM），经四轮结构优化最终获得高效抑制剂N102（EC₅₀=0.029±0.010 μM）。研究采用高通量筛选、核磁共振（NMR）、液质联用（HRMS）及体外代谢稳定性评估等技术。

研究结果

1. 表型筛选与先导物发现
   通过构建NLRP3依赖性细胞焦亡模型，发现Hit-1可抑制尼日利亚菌素诱导的细胞焦亡（EC₅₀=10.977±2.122 μM），但其活性较低。

2. 结构优化与构效关系（SAR）分析
   基于Hit-1的甲氧基吡啶骨架，通过引入磺酰基、调整取代基位置及电子效应，最终获得N102。该化合物对NLRP3介导的caspase-1激活抑制活性提升至IC₅₀>10 μM，且在人源肝微粒体中半衰期超过120分钟。

3. 作用机制解析
   N102通过破坏NLRP3与衔接蛋白ASC的相互作用，阻断ASC寡聚化过程，从而抑制下游IL-1β释放（图1）。此外，其对CYP3A4酶抑制活性较低（IC₅₀>10 μM），代谢稳定性良好。

4. 体外评价与成药性潜力
   N102在THP-1源性巨噬细胞模型中显著降低IL-1β分泌水平，且渗透性参数P_app=9.063×10^-5 cm·s^-1，表明其具备进一步开发为口服药物的潜力。

研究结论与意义
本研究首次报道了3-吡啶磺酰基衍生物作为NLRP3炎性小体抑制剂的可行性，其中N102展现出纳摩尔级活性及优异的药代动力学特性。该分子通过直接靶向NLRP3-ASC相互作用界面，为抗炎药物设计提供了新思路。鉴于其在体外实验中的高效性与低毒性，N102有望成为治疗NLRP3相关疾病的候选先导化合物，后续需开展体内药效学及安全性评价以验证其临床转化价值。

注：本文研究结果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，为开发安全有效的抗炎策略奠定了重要基础。