基于雷公藤甲素的可裂解抗体-药物偶联物在胰腺癌治疗中的创新应用

本研究针对胰腺癌治疗困境，开发了以雷公藤甲素(triptolide)为细胞毒性载荷、硅醚键(silyl ether)为可裂解连接子的新型抗体-药物偶联物(ADC)。研究人员通过调控硅醚基团修饰实现药物释放速率优化，构建的ADC A10在体外和体内实验中均显著优于传统二肽连接子ADC A9，可特异性靶向PD-L1高表达肿瘤细胞并展现旁观者杀伤效应，为胰腺癌精准治疗提供新策略。

　　

胰腺癌被称为"癌症之王"，5年生存率不足10%，现有治疗方案主要依赖毒性较大的5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨。尽管天然化合物雷公藤甲素(triptolide)在临床前研究中显示出显著抗胰腺癌活性，但其水溶性差和全身毒性制约了临床应用。如何将这种高效但毒性大的分子精准递送至肿瘤部位，成为突破治疗瓶颈的关键。

上海科技大学的研究团队创新性地将抗体-药物偶联物(ADC)技术应用于该领域。他们通过分析TCGA和GTEx数据库，发现PD-L1在胰腺癌中特异性高表达且与不良预后相关，遂选择已获批的PD-L1抗体atezolizumab作为载体。研究突破性采用硅醚键(silyl ether)作为可裂解连接子，首次实现雷公藤甲素与抗体的可控连接——通过调节硅醚基团的取代基类型，可精确调控药物释放动力学。

关键技术包括：1) 基于硅醚化学的可控裂解连接子设计；2) 二乙烯基砜介导的二硫键重构抗体偶联技术；3) PD-L1表达水平分层的细胞模型构建；4) 荧光标记的体内分布追踪；5) Panc 08.13异种移植瘤药效评价。

【Results】
研究人员首先构建了两种ADC：采用新型硅醚连接子的A10和传统Val-Cit二肽连接子的A9。体外实验显示，A10对PD-L1^high细胞的IC₅₀值较游离药物降低100倍，并能通过释放未修饰雷公藤甲素产生"旁观者效应"杀伤PD-L1^low细胞。活体成像证实A10能特异性富集于肿瘤部位，在Panc 08.13移植瘤模型中使肿瘤体积缩小78%，显著优于对照组(p<0.01)。

【Conclusions】
该研究开创性地将硅醚化学应用于ADC连接子设计，解决了雷公藤甲素临床应用的两大难题：靶向递送和可控释放。PD-L1导向的A10展现出"双重杀伤"机制——既保留ADC的精准靶向性，又通过可裂解连接子维持雷公藤甲素的广谱杀伤优势。这种模块化设计策略为高毒性天然产物的临床转化提供了新范式，发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的成果标志着胰腺癌靶向治疗的重要进展。

研究同时揭示：1) 硅醚连接子的药物释放速率与取代基电子效应呈线性相关；2) PD-L1表达水平可作为胰腺癌ADC治疗的预测标志物；3) 雷公藤甲素的C-14羟基是最佳偶联位点，保留其C-12,13环氧基团对维持活性至关重要。这些发现为后续ADC优化提供了明确方向。