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HIV 全球大流行下，HAART 面临耐药等问题。研究人员开展新型 NNRTIs 研究，设计合成 3,4 - 二氢喹唑啉 - 2 (1H)-one 类化合物，其对 HIV-1 WT 及突变株具纳摩尔级活性，为后续研究奠定基础。
艾滋病（AIDS）的病原体人类免疫缺陷病毒（HIV）自 20 世纪 80 年代被发现以来，已成为持续肆虐全球的重大公共卫生问题。截至 2023 年，全球约有 4000 万人感染 HIV，每年新增感染近 130 万例。目前，高效抗逆转录病毒疗法（HAART）虽能有效抑制病毒复制、恢复患者免疫系统，但长期治疗中不断出现的药物耐药性、药物代谢动力学特性不佳以及副作用等问题，严重制约了其长期疗效，迫切需要开发新型抗 HIV 药物。
逆转录酶（RT）作为 HIV 复制过程中的关键酶，是非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的重要作用靶点。NNRTIs 通过结合 HIV-1 RT 的变构结合位点（距 DNA 聚合酶活性位点约 10?），诱导酶活性位点结构改变，从而阻断 DNA 合成。尽管已有多代 NNRTIs 药物上市，如第一代的奈韦拉平（NVP）、依非韦伦（EFV），第二代的埃替拉韦（ETR）、利匹韦林（RPV），第三代的多拉韦林（DOR）等，但耐药性的不断涌现使得开发新型 NNRTI 化学型成为当务之急。
耶鲁大学的研究人员开展了一项旨在开发新型 NNRTIs 的研究。他们采用分子杂交策略，将儿茶酚型化合物的结构元件与多拉韦林（DOR）的关键特征相结合，设计、合成并评估了一类新型 3,4 - 二氢喹唑啉 - 2 (1H)-one 类 NNRTIs，相关研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。
作者为开展研究用到的主要关键技术方法包括：基于 HIV-1 逆转录酶晶体结构的分子对接技术，用于指导新型化合物的设计；化学合成方法，包括通过柱层析（Ultra-pure 60 ? 硅胶（40-60 μm））或制备型液相色谱（MPLC，BüCHI Pure Chromatography C-810 等）对反应产物进行纯化；利用1H、19F 和13C 核磁共振（NMR）以及高分辨质谱（HRMS）对合成化合物的结构进行表征。
Development of the hybrid scaffold
docking 研究基于 JLJ658 与野生型 HIV-1 逆转录酶的晶体结构，发现 DOR 和 JLJ658 在非核苷逆转录酶抑制剂结合口袋（NNIBP）中占据非常相似的空间，二者结构高度重叠，这表明可将 DOR 和 Anderson 等人开发的儿茶酚衍生化合物的结构元素结合，以获得具有相似结合模式、高活性和抗耐药性的新型化合物。
研究成功优化了 3,4 - 二氢喹唑啉 - 2 (1H)-one 骨架，获得了具有高活性、抗突变且选择性优异的同类物。这些化合物对野生型 HIV-1 表现出纳摩尔级的抗病毒活性，同时对多种临床相关突变株保持了优异的活性谱。例如，通过结构 - 活性关系（SAR）分析，明确了不同取代基对化合物活性和抗耐药性的影响，发现某些取代基通过与 RT 中的关键残基（如 W229）形成强相互作用，显著增强了化合物的抗突变能力。
这项研究通过分子杂交策略成功开发了一类新型 NNRTIs，其核心骨架 3,4 - 二氢喹唑啉 - 2 (1H)-one 展现出显著的抗 HIV-1 活性和抗耐药性潜力。研究结果不仅为 HIV 治疗提供了新的候选化合物，更重要的是为开发具有更高遗传屏障、更优药代动力学特性的新型 NNRTIs 奠定了坚实基础，有望突破现有药物面临的耐药性困境，为全球抗 HIV 药物研发提供新的思路和方向。未来，进一步的结构优化和临床前研究将有助于推动该类化合物向临床应用转化，为 HIV 患者带来新的治疗希望。
