靶向精神疾病支架蛋白DISC-1功能障碍的肽模拟治疗策略：从分子病理到药物开发

本研究针对精神分裂症等精神疾病的关键风险因子DISC-1蛋白C端区域（C-region）的突变体（S704C/S713E/L807-FS）展开，通过生物层干涉技术（BLI）、噬菌体展示和动态光散射（DLS）等技术，揭示突变体通过β-core（716-761）保留与NDEL1/PAFAH1B1的纳摩尔级结合能力，但易聚集导致功能丧失。创新性开发出肽模拟物Flo01/Flm01，可显著抑制DISC-1原纤维聚集，为"DISC1opathies"的靶向治疗提供新策略。

　　

精神疾病领域长期面临治疗靶点匮乏的困境，而支架蛋白DISC-1（Disrupted in schizophrenia 1）的异常与精神分裂症、双相障碍等多种慢性精神疾病（CMIs）密切相关。尽管DISC-1基因突变（如S704C、S713E和L807-FS）在患者脑组织中被发现与蛋白聚集相关，但这些突变如何影响其生理功能尚不明确。更关键的是，目前针对DISC-1异常的治疗手段几乎空白。德国于利希研究中心等机构的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的研究，通过多学科交叉手段揭示了DISC-1 C端区域（C-region）的分子病理机制，并开发出新型肽类抑制剂。

研究采用生物层干涉技术（BLI）分析蛋白互作，噬菌体展示筛选靶向肽，结合核磁共振（NMR）和动态光散射（DLS）研究构象变化，辅以化学交联质谱解析寡聚体界面。

3.1 DISC1 C-region突变体与生理伴侣的结合
通过BLI证实S704C/S713E/L807-FS突变体仍能以纳摩尔级亲和力结合NDEL1、NDE1和PAFAH1B1，表明突变主要影响蛋白稳定性而非直接破坏结合位点。

3.2 突变体的结构不稳定性
圆二色谱（CD）显示L807-FS突变体信号强度仅为野生型（WT）的20%，提示其极易聚集的特性是功能丧失的主因。

3.3 β-core的核心功能域作用
发现含伪重复序列的β-core（716-761）是结合有丝分裂纺锤体复合物的最小功能单元，其缺失（如DISC1^Δ22aa变体）会导致NDEL1结合障碍。

3.4 四聚体结构模型
通过AlphaFold2建模和化学交联质谱验证，提出β-core通过α-螺旋（745-755）介导四聚化，其无序区域暴露于溶剂以实现多价相互作用。

3.5-3.7 肽模拟物的开发与机制
噬菌体展示筛选获得肽Flo01（靶向寡聚体）和Flm01（靶向单体），能以nM亲和力结合DISC1。DLS证实Flo01在10倍摩尔过量时可稳定12-16 nm的寡聚体，使原纤维生长速率降低80%。

这项研究首次系统阐明了DISC-1突变体"功能保留但稳定性丧失"的病理机制，突破性地证明β-core是药物开发的靶向热点。所开发的肽模拟物通过竞争性结合单体，有效阻断原纤维形成通路，其作用机制类似于已进入临床阶段的阿尔茨海默病治疗肽RD2。该策略为精神疾病的病因治疗提供了新范式，未来可通过D-氨基酸修饰提升肽的代谢稳定性，推动临床转化。研究还提出了"DISC1opathies"的概念，将精神疾病与神经退行性疾病的蛋白构象病机制相联系，为跨疾病谱系的治疗开辟了新思路。