动态溶出"倾倒法"预测替米沙坦制剂生物等效性的体外研究及其IVIVC模型验证

推荐：本研究针对BCS II类药物替米沙坦制剂的生物等效性( BE )预测难题，开发了一种基于USP 2装置的动态溶出"倾倒法"( Dumping test )，通过建立一级IVIVC( 体内外相关性 )模型，成功区分了相似( f2=57.43 )与非相似( f2=46.47 )制剂，为简化BE评估提供了新策略。

　　

在药物研发领域，预测口服制剂在人体内的行为一直是重大挑战，尤其对于生物药剂学分类系统( BCS )II类（低溶解度高渗透性）药物。这类药物的吸收往往受限于溶出过程，而传统溶出方法难以模拟人体胃肠道复杂的pH变化和流体动力学环境。替米沙坦作为治疗高血压的BCS II类弱酸性药物，其不同制剂间的生物等效性( BE )评估通常需要昂贵的人体试验，因此开发能准确预测体内行为的体外方法具有重要价值。

针对这一难题，来自国内某研究机构的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表论文，创新性地将"倾倒法"( Dumping test )这一动态溶出技术应用于替米沙坦制剂的BE预测。该方法通过模拟胃排空过程：先在酸性环境( 20 mL 0.01N HCl )预处理20分钟，再转移至USP 2装置的碱性缓冲液( 480 mL pH 6.8 )，成功捕捉了药物在生理环境中的溶出特征。研究团队建立了直接关联体外溶出与血浆浓度的一步法IVIVC( 体内外相关性 )模型，并与传统USP IV装置的结果进行对比验证。

关键技术包括：(1)采用双相一级动力学模型拟合倾倒法的溶出曲线；(2)建立包含时间缩放因子( t_sc=a·t+b )和程度缩放因子( n )的IVIVC模型；(3)通过相似因子f₂和预测误差( %PE )评估模型性能；(4)使用两室药代动力学模型描述体内分布过程。

研究结果显示：

1. 溶出行为差异：倾倒法清晰区分了参比制剂( Micardis? )与两种仿制药的溶出特征，酸性相溶出速率( kd₁ )显著低于碱性相( kd₂ )。
2. IVIVC验证：倾倒法建立的模型对AUC和C_max的预测误差分别为9.36%和2.00%，优于USP IV装置的9.29%和4.77%，均符合FDA要求的<15%标准。
3. 方法比较：倾倒法通过更简单的设备实现了与复杂USP IV相当的预测能力，且避免了后者因不完全溶出需要的额外校正因子。

讨论部分指出，倾倒法成功模拟了替米沙坦从胃部( 低溶解度 )到肠道( 高溶解度 )的转运动态，尽管该药物存在两性离子二聚化导致的过饱和现象，但研究证实这并不影响其吸收过程。该方法相较于USP IV装置的优势在于：(1)使用更普及的USP 2设备；(2)减少样品稀释导致的检测灵敏度问题；(3)更贴近生理的pH突变过程。

该研究的重要意义在于为BCS II类药物开发提供了一种经济高效的体外筛选工具，通过简化动态溶出技术加速制剂研发流程。建立的IVIVC模型不仅满足监管要求，其一级相关性特征还可支持生物豁免申请，从而减少人体试验需求，具有显著的伦理和经济价值。未来可进一步探索该方法在其他弱酸/碱药物中的应用潜力。