基于组分参数的二元粉末混合物片剂成型性预测模型构建及验证

本研究针对片剂处方开发中混合粉末片剂成型性(tabletability)预测难题，创新性地采用Vreeman-Sun方程参数化表征，通过评估线性、幂律和调和混合规则对σmax、α、β三个关键参数的预测效能，发现幂律混合规则在塑料-硬质材料等13种二元体系中预测准确率最高，为数字化处方设计提供了新方法。

　　

在制药工业中，片剂作为最常用的口服固体制剂，其开发过程需要反复优化处方组成和工艺参数。当前面临的核心挑战在于：如何准确预测由不同性质粉末混合后的片剂成型性（tabletability）——即片剂拉伸强度与压缩压力的关系曲线。传统方法依赖耗时的试错实验，而间接预测模型存在压力区间适应性差、预测精度不足等缺陷。随着制药行业向数字化转型，建立基于材料本征参数的预测模型成为突破瓶颈的关键。

针对这一需求，来自中国的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表重要研究。该团队创新性地运用Vreeman等提出的双指数方程（σ=σ_maxe^{αW(-e-P/β-1)}），将复杂的片剂成型性曲线转化为σ_max（最大拉伸强度）、α（曲线位移参数）和β（塑性相关参数）三个可量化参数，使混合物预测简化为参数混合规则的数学问题。研究通过系统比较线性、幂律和调和三种混合规则在13种二元体系（涵盖塑料-塑料、塑料-硬质、硬质-硬质组合）中的表现，结合平均绝对比例误差（MASE）评估模型精度。

关键技术方法包括：使用 compaction simulator 模拟工业化压片过程；通过正交距离回归算法拟合Vreeman-Sun方程参数；采用氦气比重仪测定真密度；基于体积分数计算实施混合规则；运用纹理分析仪测定片剂断裂力。研究特别关注了微晶纤维素（MCC）、乳糖一水合物（LM）、二水磷酸氢钙（DCPA）等典型药用辅料的组合效应。

【3.1. 材料机械性能】
通过原位Heckel分析获得平均屈服压力（P_y），将材料分为塑性（P_y<100 MPa如HPMC、MCC）和硬质材料（P_y>100 MPa如DCPA、MN）。所有单一材料的片剂成型性曲线均能被Vreeman-Sun方程良好拟合，其中塑性材料在高压区（>300 MPa）呈现典型平台特征。

【3.2. 混合模型评估】
以60% MCC PH102+40% LM 350M体系为例，幂律混合规则预测的曲线与实验数据吻合最佳（MASE=0.51），显著优于线性（MASE=0.72）和调和规则（MASE=0.89）。在塑料-硬质体系中，除MCC-DCPA体系外，其余5个体系（如MCC-LM、ST-MN等）均显示幂律规则最优。对于塑料-塑料体系（MCC-TH、ST-HPMC），幂律规则同样展现优势，其中MCC-茶碱（TH）组合的预测成功验证了API-辅料体系的适用性。

【3.3. 粒径效应】
考察不同粒径材料（MCC PH102/PH200、LM 350M/110M）组合时，尽管大粒径材料片剂成型性略低，但幂律规则仍保持最佳预测性能，证明模型对物性变化的稳健性。

该研究确立了幂律混合规则作为预测二元混合物片剂成型性的普适方法，其创新性体现在：首次实现从单一组分参数直接预测混合物完整压缩曲线；突破传统模型在高低压区的预测偏差；为含API的复杂处方数字化设计奠定基础。研究提出的参数化框架，将推动制药行业从经验试错向计算驱动的智能处方开发转型，对缩短新药研发周期、节约API资源具有重要实践价值。未来可通过引入渗流阈值等机制进一步提升模型在极端组分比例下的预测精度。