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本综述聚焦食管鳞状细胞癌（ESCC）中甲基转移酶样 3（METTL3）介导的 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰，探讨其在肿瘤进展、转移及治疗抵抗中的作用，分析 METTL3 作为诊断预后标志物及治疗靶点的潜力，指出现有研究空白并展望未来方向。
摘要
食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，诊断和治疗进展有限，迫切需要新型生物标志物和靶向治疗。甲基转移酶样 3（METTL3）作为 N6- 甲基腺苷（m6A）RNA 修饰的关键调节因子，已成为癌症发病机制中的关键角色。本综述综合现有证据，阐明 METTL3 在 ESCC 进展、转移和治疗抵抗中的多方面作用。
机制上，METTL3 通过协调 m6A 依赖的致癌通路调控促进肿瘤发生，包括 EGR1/Snail、Notch 和 c-Myc 信号通路，同时抑制肿瘤抑制因子如 APC。临床上，METTL3 过表达与肿瘤分期晚、淋巴结转移和预后差相关，突出了其诊断和预后价值。此外，METTL3 通过 DNA 修复调节增强放射抵抗，并通过 GLUT1 和 GLS2 等靶点驱动代谢重编程。针对 METTL3 的新兴治疗策略，包括小分子抑制剂（如 Elvitegravir）和基于 RNA 的干预措施，在临床前研究中显示出抑制 ESCC 增殖和转移的效果。本综述还指出了关键的知识空白，如 METTL3 与肿瘤微环境动态之间的相互作用，并倡导开展多中心研究以验证其临床适用性。总之，研究结果表明 METTL3 是一种有前途的生物标志物和可治疗靶点，为推进 ESCC 的管理提供了可行的见解。
引言
食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要组织学亚型，由于诊断晚期、转移迅速和治疗抵抗，是全球最致命的恶性肿瘤之一，5 年生存率低于 20%。虽然基因突变（如肿瘤蛋白 p53、Notch 受体 1 [Notch1]）和环境因素（如烟草、酒精、饮食致癌物）有助于 ESCC 的发病机制，但新兴证据强调表观遗传失调在驱动肿瘤进展和治疗逃避中的关键作用。
在表观遗传机制中，RNA N6- 甲基腺苷（m6A）修饰是一个由 “书写者”（甲基转移酶）、“擦除者”（去甲基化酶）和 “读取者”（m6A 结合蛋白）介导的动态可逆过程，已成为 RNA 代谢的主要调节因子，影响剪接、稳定性、翻译和细胞间通讯。失调的 m6A 模式越来越多地与肿瘤发生有关，甲基转移酶样 3（METTL3）作为 m6A 甲基转移酶复合物的核心催化亚基，在包括 ESCC 在内的多种癌症中是核心致癌驱动因素。
在 ESCC 中，METTL3 过表达在机制上与侵袭性表型相关。METTL3 催化靶 RNA 上的 m6A 沉积，从而调节关键致癌通路，如 Notch 信号轴（Notch1）、代谢重编程（葡萄糖转运蛋白 1 [GLUT1]、谷氨酰胺酶 2 [GLS2]）和上皮 - 间质转化（EMT）（如 Snail 家族转录抑制因子 1 [Snail]、Vav 鸟嘌呤核苷酸交换因子 3 [VAV3]）。临床上，METTL3 表达升高与肿瘤 - 淋巴结 - 转移分期晚、淋巴结转移和总生存期缩短相关，使其成为预后生物标志物。尽管有这些进展，但仍存在关键差距。首先，在 ESCC 中，METTL3 介导的 m6A 修饰与肿瘤微环境（如免疫逃避、基质相互作用）之间的相互作用仍缺乏充分表征。其次，虽然临床前研究强调了 METTL3 通过 DNA 修复通路（如聚 [ADP - 核糖] 聚合酶 1 [PARP1] 稳定）在放射抵抗中的作用，但靶向 METTL3 的转化策略，如重新利用抑制剂（如 Elvitegravir）或基于 RNA 的疗法，仍未得到充分探索。此外，现有研究主要集中在 METTL3 的促肿瘤功能上，忽略了在其他恶性肿瘤中观察到的潜在的依赖于背景的抑肿瘤作用。
ESCC 约占全球食管癌病例的 90%，在东亚（如中国 21.4/10 万）和东非（如马拉维 18.2/10 万）等地区发病率较高。这种地理差异凸显了在不同人群中，特别是在最迫切需要治疗进展的高发病率地区，开展多中心研究以验证 METTL3 临床效用的紧迫性。本综述综合了最新进展以解决这些差距，提供了 METTL3 对 ESCC 特征（包括增殖、转移、代谢适应和治疗抵抗）贡献的机制路线图。我们进一步评估了 METTL3 作为生物标志物的临床效用及其治疗靶向潜力，为未来的转化研究提供了基础。
各部分摘要
METTL3 在 ESCC 中的功能和潜力概述
METTL3 是 RNA m6A 修饰的关键调节因子，在 ESCC 中持续过表达，通过与编码和非编码 RNA 的动态相互作用驱动肿瘤起始、进展和转移。新兴证据强调了其在塑造侵袭性肿瘤表型中的多方面作用。例如，研究表明，与癌旁正常组织相比，ESCC 组织中 METTL3 表达显著升高，且这种过表达与肿瘤的恶性程度密切相关。
ESCC 的治疗抵抗和靶向干预中的 METTL3
METTL3 不仅驱动 ESCC 进展，还支持对传统疗法的抵抗，构成重大临床挑战。放射治疗是 ESCC 治疗的基石，但由于 METTL3 介导的增强肿瘤细胞存活的机制，常常失败。例如，LNCAROD 是一种招募核磷蛋白 1（NPM1）以保护 PARP1 免于降解的长链非编码 RNA，从而促进辐射诱导的 DNA 损伤的同源重组修复。
讨论
METTL3 已成为 ESCC 中的核心表观遗传调控因子，通过其在 m6A 介导的 RNA 调控中的多方面作用驱动肿瘤进展。本综述综合了令人信服的证据，表明 METTL3 过表达与肿瘤分期晚、组织学特征侵袭性强和临床结果差相关，使其成为 ESCC 的预后生物标志物和治疗弱点。机制上，METTL3 通过稳定关键转录本如 EGR1 等促进 EMT。
结论
总之，本综述确立了 METTL3 作为 ESCC 发病机制的多方面调节因子，其过表达是一种强有力的诊断和预后生物标志物，与侵袭性肿瘤行为、治疗抵抗和临床结果差相关。机制上，METTL3 通过重新连接 RNA 代谢驱动 ESCC 进展，如稳定致癌 mRNA（EGR1、c-Myc）、成熟促进转移的 miRNA（miR-20a-5p、miR-320b），以及激活糖酵解和谷氨酰胺分解代谢。
未引用参考文献
（内容略）
患者同意声明
（内容略）
数据可用性
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伦理批准声明
（内容略）
临床试验注册
（内容略）
资助声明
本工作得到西藏自治区重点研发和转化项目（资助号：XZ202101ZY0009G）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
