羟基红花黄色素A通过靶向SF3A1改善线粒体能量代谢缓解缺血性心肌损伤

针对心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）缺乏有效治疗药物的难题，研究人员聚焦天然小分子羟基红花黄色素A（HSYA），通过热蛋白质组分析鉴定其直接靶点SF3A1，揭示其通过调控线粒体能量代谢（AMPK/SIRT1-PGC-1α通路）和清除活性氧（ROS）发挥心脏保护作用，为精准治疗MIRI提供了新靶点和机制创新。

　　

心血管疾病是全球死亡的主要原因之一，而心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）更是加剧了这一危机。当阻塞的冠状动脉恢复血流时，心脏组织反而遭受更严重的损伤，这种现象被称为MIRI。尽管科学家们已经探索了多种治疗策略，如抗氧化剂和抗炎药物，但疗效有限且副作用明显。因此，寻找精准靶向的治疗方案成为当务之急。

在这样的背景下，来自中国的研究团队将目光投向了一种天然化合物——羟基红花黄色素A（HSYA）。这种从红花中提取的小分子此前已被发现具有抗心肌缺血、抗帕金森病等多种药理活性，但其在MIRI中的具体靶点仍是一个谜。研究人员决心揭开这一谜底，为开发新型心血管保护药物提供科学依据。

研究团队采用了一种创新的热蛋白质组分析（TPP）技术，在人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）中筛选HSYA的作用靶点。这一技术犹如"分子钓鱼"，通过温度变化"钓"出了与HSYA特异性结合的蛋白——剪接因子3A亚基1（SF3A1）。后续的微量热泳动（MST）、细胞热转移实验（CETSA）和药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）实验进一步验证了这一发现。

SF3A1是剪接体的关键组成部分，负责前体信使RNA（pre-mRNA）的选择性剪接。研究人员发现，在MIRI过程中，SF3A1的表达异常升高，而敲除SF3A1基因可以减轻细胞损伤。这表明SF3A1可能是MIRI的一个关键调控因子。通过RNA测序分析，研究团队发现HSYA通过靶向SF3A1，显著改善了线粒体功能：清除活性氧（ROS）积累、恢复线粒体膜电位、促进三磷酸腺苷（ATP）合成。

在机制层面，HSYA激活了AMPK/SIRT1-PGC-1α信号通路，这是调控线粒体能量代谢的核心途径。这一发现解释了HSYA如何通过SF3A1改善细胞的能量供应。在动物实验中，HSYA显著减轻了急性心肌梗死小鼠模型的损伤，证实了其在体内的治疗效果。

这项发表在《European Journal of Pharmacology》的研究具有多重意义：首次鉴定出HSYA在MIRI中的直接靶点SF3A1；揭示了SF3A1通过调控线粒体能量代谢参与MIRI的新机制；为开发精准靶向SF3A1的心血管保护药物提供了理论依据。

关键技术方法包括：热蛋白质组分析（TPP）鉴定靶点；微量热泳动（MST）和细胞热转移实验（CETSA）验证靶点互作；RNA测序分析下游通路；体外氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型模拟缺血再灌注损伤；小鼠急性心肌梗死模型验证治疗效果。

研究结果部分：
"HSYA protects HUVECs from OGD/R injury"：HSYA剂量依赖性地减轻OGD/R诱导的HUVECs损伤，最佳保护浓度为10 μM。

"Discussion"：HSYA通过靶向SF3A1调控线粒体能量代谢，这一发现突破了传统MIRI治疗的局限性，为开发高特异性药物提供了新方向。

研究结论强调，SF3A1作为调控线粒体能量代谢的新靶点，与HSYA的组合可能成为治疗MIRI的"精准武器"。这项研究不仅深化了对天然药物作用机制的理解，更为设计新型心血管保护剂提供了创新视角。特别值得注意的是，这是首次报道小分子通过调控RNA剪接因子来改善心肌能量代谢，为心脏病治疗开辟了全新途径。