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晚期 RET+非小细胞肺癌（NSCLC）患者经 RET 抑制剂治疗进展后治疗选择有限。欧洲多中心研究团队通过免疫组化（IHC）和全转录组测序（WTS），分析 RET+ NSCLC 膜靶点表达，发现 MET、TROP2 高表达及 MET/EGFR 共表达，为抗体偶联药物等新疗法提供依据。
本队列研究探讨 RET 融合阳性（RET+）非小细胞肺癌（NSCLC）中的膜靶点表达情况。重要性方面，晚期 RET+ NSCLC 患者经 RET 抑制剂（RETis）治疗进展后治疗选择有限，鉴定膜蛋白靶点可支持抗体偶联药物和双特异性抗体等新疗法评估。研究目的是评估 RET+ NSCLC 的膜靶点表达。设计、场景和参与者为多中心队列研究，对存档组织样本进行集中免疫组化（IHC），并对独立队列进行全转录组测序（WTS），组织样本来自 12 个欧洲中心，WTS 样本为全球提交用于分子 profiling 的患者样本，包括 RET+ NSCLC 和 RET 野生型（RET-wt）腺癌对照样本，IHC 分析样本数为 RET+ 93 例、RET-wt 112 例，WTS 分析样本数为 RET+ 203 例、RET-wt 19579 例。暴露因素是使用 IHC 评估 MET、ERBB2（原 HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子 3（HER3）和滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）的膜蛋白表达，样本按 0-3 分评分，2 分及以上视为阳性，WTS 分析的靶点表达以每百万转录本中位数评分表示。主要结果和测量指标包括生物标志物阳性率、生物标志物共表达、配对活检中的动态变化以及与生存结局的临床相关性。结果显示，共纳入 189 例患者（81 例 RET+ NSCLC 患者中，中位 [IQR] 年龄为 62 [55-70] 岁，49 例女性 [60%]）。在 81 例 RET+ NSCLC 患者的 93 份样本中，IHC 阳性评分情况为：MET 在 86 例中有 51 例（59%）阳性，ERBB2 在 84 例中有 3 例（3.6%）阳性，EGFR 在 84 例中有 24 例（29%）阳性，HER3 在 82 例中有 31 例（38%）阳性，TROP2 在 65 例中有 59 例（91%）阳性。与 RET-wt 腺癌（n=112）相比，RET+肿瘤显示更高的 MET 表达（59% vs 43%；P=.03）和更低的 ERBB2 表达（3.6% vs 15%；P=.01）。独立队列的 WTS 分析证实了这些结果。在 61 份可评估样本中，61 份中有 59 份（97%）至少有 1 个阳性生物标志物，排除 TROP2 后 77 份中有 60 份（78%）阳性。MET/EGFR 共表达在 79 份可评估样本中有 17 份（21.5%）出现。在配对活检标本中观察到生物标志物表达的动态变化。在 IHC 和 WTS 队列中，接受 RETis 治疗的患者基于靶点表达的生存差异无显著意义。结论和相关性方面，本队列研究结果表明，RET+ NSCLC 肿瘤频繁表达 MET 和 TROP2，与 RET-wt 对照相比 MET 阳性率更高。共表达和生物标志物动态变化凸显了该人群膜靶点筛查和新治疗策略的必要性。
