硫氧还蛋白1通过激活ATM及调控磷酸戊糖通路在创伤性脑损伤中发挥神经保护作用

创伤性脑损伤（TBI）后氧化应激导致继发性神经损伤，如何调控氧化应激是关键科学问题。研究人员通过腺病毒介导的Trx1过表达技术，结合体内外模型，发现Trx1通过激活ATM磷酸化（P-ATM）上调磷酸戊糖通路（PPP）关键酶G6PD活性和NADPH水平，显著减少神经元凋亡并改善行为学缺陷。该研究揭示了Trx1-ATM-PPP轴的治疗潜力，为TBI干预提供新靶点。

　　

创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内致残致死的重要原因，其继发性损伤机制中，氧化应激引发的神经元凋亡是核心病理环节。尽管已知硫氧还蛋白（Trx）系统和磷酸戊糖通路（PPP）参与氧化还原调控，但Trx1是否通过ATM激酶（ataxia telangiectasia mutated）调控PPP以发挥神经保护作用尚不明确。这一科学问题的解答，对开发TBI靶向治疗策略具有重要意义。

研究人员通过腺病毒载体在小鼠控制性皮质撞击（CCI）模型中介导Trx1过表达，结合原代神经元划痕损伤模型，采用Western blot检测ATM磷酸化（P-ATM），酶动力学法分析G6PD活性，比色法测定NADPH水平，并通过TUNEL染色和行为学测试评估神经保护效果。

背景
TBI后氧化应激通过破坏NADPH稳态加剧神经元损伤。Trx1作为硫氧还蛋白系统的核心组分，其与ATM-PPP轴的关联尚未在TBI中被阐明。

方法
在体实验采用CCI模型，提前4周进行Trx1基因干预；离体实验通过原代神经元划痕模拟机械损伤。检测指标涵盖分子（P-ATM、G6PD、NADPH）、细胞（凋亡）及行为学层面。

结果

1. Trx1过表达使CCI后皮层P-ATM水平提升2.3倍，且不改变总ATM表达；
2. G6PD活性提高68%，NADPH生成增加1.9倍，证实PPP通量增强；
3. TUNEL阳性细胞减少54%，探索行为（旷场实验）和记忆功能（Morris水迷宫）显著改善。

结论
该研究首次揭示Trx1通过ATM-PPP轴协调NADPH供应与氧化应激防御的分子机制：Trx1上调促进ATM Ser1981位点磷酸化，进而激活G6PD驱动PPP代谢流，最终通过维持NADPH池减轻氧化损伤。这一发现不仅完善了TBI继发损伤的理论框架，更提示靶向Trx1-ATM-PPP轴可能成为临床干预的新策略。论文发表于《Experimental Neurology》，为转化医学研究提供了重要实验依据。