乙酰辅酶A羧化酶通过破坏铁稳态驱动神经元铁死亡的新机制及其在阻塞性睡眠呼吸暂停中的治疗意义

本研究针对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关神经退行性病变中神经元铁死亡的调控机制展开突破性探索。研究人员发现乙酰辅酶A羧化酶（ACC）激活通过NFE2L2/NRF2-TFEB-溶酶体通路破坏铁稳态，驱动脂质过氧化依赖性细胞死亡。通过构建OSA间歇性缺氧（IH）小鼠模型和神经元-小胶质细胞共培养体系，结合CRISPR/Cas9基因编辑和药物干预，证实ACC抑制剂和SGLT2i类药物恩格列净可显著改善溶酶体功能、维持铁代谢平衡，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

　　

睡眠呼吸暂停引发的认知障碍一直是临床难题，其核心机制与间歇性缺氧导致的神经元损伤密切相关。最新研究发现，铁依赖性的脂质过氧化细胞死亡——铁死亡（ferroptosis）可能是关键推手，但具体调控路径尚不明确。在这项发表于《Free Radical Biology and Medicine》的研究中，中国医学研究团队揭示了乙酰辅酶A羧化酶（ACC）这一脂代谢关键酶如何跨界调控铁稳态，为神经保护提供了全新视角。

研究团队运用间歇性缺氧小鼠模型、神经元-小胶质细胞共培养系统、CRISPR/Cas9基因敲除技术，结合RNA测序、免疫荧光染色、溶酶体功能检测等系列实验，系统解析了ACC在铁死亡中的双重作用机制。

3.1 IH诱导神经元ACC激活和铁死亡
通过4周间歇性缺氧处理模拟OSA病理状态，发现小鼠海马区出现典型铁死亡特征：脂质沉积增加4.3倍，游离Fe²⁺水平升高2.8倍，同时伴随ACC去磷酸化激活。透射电镜显示线粒体嵴断裂等超微结构损伤，证实ACC是连接缺氧应激与铁死亡的关键枢纽。

3.2 ACC抑制改善铁过载
构建ACC基因敲除（KO）的HT22神经元细胞系后，发现细胞内活性氧（ROS）降低67%，脂质过氧化产物4-HNE减少54%。药物ND646抑制ACC活性同样显著缓解铁死亡，证实ACC通过调控铁代谢参与细胞命运决定。

3.3 ACC调控溶酶体铁稳态
RNA-seq分析揭示ACC KO上调溶酶体相关基因表达3.2倍。进一步实验证实ACC抑制可恢复溶酶体胞吐功能，使β-己糖胺酶分泌量增加2.1倍，并通过稳定溶酶体膜减少铁离子泄漏。

3.4 TFEB的核心介导作用
当使用siRNA敲低转录因子EB（TFEB）时，ACC KO的保护效应被完全抵消。过表达TFEB则能独立改善铁代谢，使细胞内游离铁降低61%，证实TFEB是ACC下游执行溶酶体功能修复的关键效应分子。

3.5 NRF2-TFEB调控轴
双荧光素酶报告基因检测首次证实NRF2可直接结合TFEB启动子。NRF2抑制剂ML385处理使TFEB表达下降72%，导致溶酶体功能缺陷，而TFEB过表达可绕过NRF2抑制实现神经保护。

3.6 恩格列净的治疗潜力
糖尿病药物恩格列净通过血脑屏障后，使磷酸化ACC水平升高2.4倍，激活NRF2-TFEB通路改善溶酶体功能。动物实验显示其使OSA小鼠认知测试得分提高58%，开辟了老药新用途径。

3.7 神经元-小胶质细胞互作
ACC抑制使神经元损伤标志物HMGB1释放减少65%，小胶质细胞补体C1q表达下降47%。构建小胶质细胞特异性C1qa KO小鼠证实，阻断该通路可显著改善IH诱导的神经炎症和认知损伤。

这项研究首次揭示ACC在铁代谢中的非经典功能，建立了"脂代谢-铁稳态-细胞死亡"的分子联系。创新性发现SGLT2i类药物通过ACC-NRF2-TFEB轴调控溶酶体铁外排的机制，为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病提供了潜在干预策略。特别是恩格列净作为已上市药物，其神经保护作用的发现具有重要转化价值。未来研究需进一步阐明ACC调控NRF2的具体机制，并探索不同神经退行性疾病中该通路的普适性规律。