编辑推荐：
为解决儿童 B-ALL 治疗中 IFD 这一严重并发症及化疗导致的免疫抑制问题，研究人员开展 blinatumomab 联合减量化疗研究。对 2 例患者用 9 疗程治疗，结果显示有效安全，为相关患者提供新治疗选择。
在儿童急性白血病（AL）的治疗征程中，侵袭性真菌病（IFD）如同潜伏的 “杀手”，不仅是治疗过程中极具挑战性的并发症，更是导致患儿死亡的主要原因之一。在 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗里，强化疗虽显著提升了患儿生存率，但其带来的免疫抑制却如同打开了 “潘多拉魔盒”，大幅增加了 IFD 的发生风险。尤其是中高危患儿和复发白血病患者，IFD 患病率可高达 6.3%，死亡率达 15-20%。当化疗的 “双刃剑” 效应凸显，如何在控制白血病进展与避免感染复发之间找到平衡，成为了临床治疗的棘手难题。
此时，blinatumomab 作为一种新型的双特异性抗体，靶向 CD19，如同黑暗中的一盏明灯，为治疗带来了新希望。它能促进 CD3 T 细胞与 CD19 阳性细胞结合并清除之，且相较于标准化疗，免疫抑制作用更轻，感染并发症更少。在这样的背景下，浙江大学医学院附属儿童医院的研究人员开展了相关研究，旨在探索 blinatumomab 联合减量化疗在化疗不耐受且合并 IFD 的儿童 B-ALL 患者中的疗效与安全性，该研究成果发表在《Annals of Hematology》。
研究人员回顾性收集并分析了在该院接受 9 疗程 blinatumomab 治疗的 2 例儿童 B-ALL 合并 IFD 患者的临床数据。研究中主要运用的关键技术方法包括：通过流式细胞术（FCM）评估微小残留病（MRD）；利用聚合酶链反应（PCR）检测突变和融合基因；采用下一代测序（NGS）对 IgH 重排进行检测；依据欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）标准对 IFD 进行分类诊断；按照欧洲白血病免疫特征组（EGIL）标准对 ALL 进行诊断和分类。
病例一般信息及临床表现
Case 1 为 5.5 岁女性，诊断为 Pro B-ALL（高危），高危因素为 d15 MRD 10.6%，携带 EP300/ZNF384 融合基因，IFD 发生于首次诱导阶段，出现反复高热、皮肤多处肿块。Case 2 为 4.3 岁女性，诊断为 Pro B-ALL（中危），TCF3/ZNF384 融合基因阳性，诱导化疗期间出现高热、咳嗽、气促，广谱抗生素治疗无效。
实验室及影像学检查
两例患者均出现白细胞减少，绝对中性粒细胞计数仅 0.01×109/L。Case 1 的外周血、皮肤组织、脓液、脑脊液 NGS 检测出曲霉属（灰绿色），脑脊液还检测到铜绿假单胞菌，胸 CT 显示明显感染灶，脑 MRI 有异常信号。Case 2 的支气管肺泡灌洗液 NGS 显示杂色曲霉，呼吸道合胞病毒核酸阳性，肺 CT 有明显感染性病变，脑 MRI 无显著异常。两例患者骨髓 MRD 监测显示，Case 1 在 d15 和 d33 时 FCM MRD 分别为 10.6% 和 0/100,000，Case 2 在 d15 和 d33 时均为 0/100,000。
诊断、治疗及预后
两例患者因无法耐受强化疗，均接受了 9 疗程 blinatumomab 联合减量化疗，包括 4 个巩固疗程和 5 个维持疗程，与含低剂量阿糖胞苷的 CAT 和 VDLE（长春新碱、地塞米松、L - 天冬酰胺酶、表柔比星）化疗方案交替进行。治疗过程中，Case 1 因担心阿糖胞苷可能加重中枢神经系统局部炎症反应或组织损伤，延迟真菌感染清除，故鞘内化疗去除阿糖胞苷，仅用甲氨蝶呤和地塞米松进行髓外预防。两例患者在巩固治疗前均达到 MRD 阴性完全缓解（CR），真菌感染未复发。治疗期间定期监测静脉免疫球蛋白（IVIG）用于低丙种球蛋白血症，间歇检测淋巴细胞亚群。治疗后，两例患儿 CD19+B 细胞计数显著下降至 0，并长时间维持低水平，CD19 水平在治疗结束后数月逐渐恢复正常。Case 1 因免疫球蛋白 G 水平低，需多次 IVIG 替代治疗，Case 2 同样需要多次 IVIG 治疗。治疗期间两例患者均未发生 3-4 级细胞因子释放综合征或神经毒性。
研究结论表明，多疗程 blinatumomab 联合减量化疗在化疗不耐受的儿童 B-ALL 合并 IFD 患者中显示出有效性和安全性，为这类面临化疗困境的患者提供了一种新的治疗选择。在讨论部分，研究指出 IFD 是 ALL 治疗中的严重并发症，传统治疗中化疗的延迟会增加肿瘤复发风险，而 blinatumomab 仅靶向 CD19 阳性 B 细胞，不影响对抗真菌感染至关重要的 T 细胞和先天免疫反应，这使其在控制白血病的同时不损害抗真菌免疫活性。NGS 在真菌感染的病因诊断中发挥了关键作用，为及时进行针对性抗真菌治疗提供了重要依据。尽管研究存在样本量小、随访时间短等局限性，但该研究首次报道了儿童 B-ALL 合并 IFD 患者完成 9 疗程 blinatumomab 治疗并维持 MRD 阴性缓解状态，且携带 ZNF384 融合基因的患者在免疫治疗后未发生髓系转化，为进一步开展前瞻性临床研究奠定了基础，有望为更多此类患儿带来生存希望，推动儿童 B-ALL 合并 IFD 治疗领域的发展。
