综述：马兜铃酸是否直接驱动肝癌发生：从突变特征到动物模型的全面研究

这篇综述系统梳理了马兜铃酸（AA）的致癌机制与研究进展，强调其通过硝基还原代谢形成DNA加合物，诱导特征性A:T>T:A突变（COSMIC SBS22），并提出多组学技术、非侵入性生物标志物开发和全球暴露监测对肝癌精准防控的关键价值。

　　

马兜铃酸的毒理学特征与历史背景

马兜铃酸（Aristolochic Acid, AA）作为^Aristolochia属植物的天然成分，其强基因毒性和致癌性自1993年比利时减肥药事件后引发全球关注。该事件确证了AA与马兜铃酸肾病（AAN）及巴尔干地方性肾病（BEN）的关联，促使各国加强含AA草药监管。

分子机制：从代谢激活到突变特征

AA通过硝基还原酶代谢生成高活性中间体，与DNA形成持久性加合物，在复制过程中诱发特征性A:T>T:A颠换突变。2017年台湾地区78%（76/98）肝细胞癌（HCC）样本中检测到COSMIC SBS22突变谱，为AA驱动肝癌假说提供关键证据。

争议与挑战：肝癌因果关系的证据链

尽管SBS22特征在HCC中高频出现，但需结合代谢酶调控网络（如CYP450和NQO1）、组织特异性修复效率等多元证据。动物模型显示AA暴露可诱发肝细胞DNA损伤，但人类流行病学数据仍需补充。

未来方向：精准防控策略

开发AA暴露的非侵入性生物标志物（如尿液DNA加合物检测）、利用单细胞测序解析肝细胞克隆演化、强化含AA传统药物替代方案，构成肝癌预防的三层防线。全球暴露地图绘制与高风险人群监测将成为重点。

监管与公共卫生意义

鉴于AA相关疾病潜伏期可达数十年，需建立跨国家草药追溯系统。中国台湾地区数据提示，AA可能是东亚肝癌高发的潜在环境因素，这为肝癌病因学研究开辟了新视角。