循环肿瘤DNA肿瘤分数在单纯骨转移乳腺癌中的临床应用价值：一项真实世界结局研究

针对单纯骨转移乳腺癌(BO-MBC)缺乏有效监测手段的临床难题，研究者通过真实世界队列分析778例患者ctDNA肿瘤分数(TF)的预后价值。发现BO-MBC患者ctDNA检出率(61.2%)与非骨转移组相当，且TF<1%者中位生存期显著优于高TF组(未达vs 23.46个月)。该研究为RECIST不可测量病灶提供了新型液体活检监测策略。

　　

在乳腺癌治疗领域，骨转移是困扰50-70%晚期患者的重要临床问题，其中约三分之一表现为单纯骨转移(BO-MBC)。传统影像学检查面临严峻挑战——根据RECIST标准，只有伴软组织成分>1 cm的溶骨性病灶才可测量，这导致大量BO-MBC患者被排除在临床试验之外。更棘手的是，标准CT扫描难以可靠追踪单纯骨病灶的进展，临床决策常陷入"盲人摸象"的困境。

为突破这一瓶颈，俄亥俄州立大学联合Foundation Medicine的研究团队开展了一项开创性研究。他们敏锐注意到液体活检技术中的关键参数——循环肿瘤DNA(ctDNA)肿瘤分数(TF)在多种癌症中展现的预后价值，但其在BO-MBC领域的应用尚属空白。研究人员提出大胆假设：这个隐藏在血液中的分子信号，或许能成为照亮骨转移监测"黑箱"的明灯。

研究团队采用真实世界证据研究范式，从美国Flatiron Health/Foundation Medicine临床基因组数据库中筛选出778例接受FoundationOne Liquid CDx检测的转移性乳腺癌患者，其中155例为BO-MBC。通过创新性地将ctDNA TF分为<1%(低)、1-10%(中)、>10%(高)三组，揭示了三个颠覆性发现：首先，BO-MBC组61.2%的ctDNA检出率与内脏转移组无差异(P=1.0)，打破了"骨转移释放ctDNA较少"的传统认知；其次，TF分层具有显著预后价值，低TF组中位生存期未达到，而中、高TF组分别降至31.05和23.46个月(HR=2.07-2.19)；最后，多变量分析证实TF是独立于转移部位的预后因子，且ER阳性、HER2阳性状态与良好预后相关。

关键技术方法包括：1)从美国真实世界数据库获取778例患者临床基因组数据；2)采用CLIA认证的FoundationOne Liquid CDx检测平台，通过全基因组SNP等算法计算ctDNA TF；3)应用随机森林模型处理缺失数据；4)采用左截断Cox模型分析真实世界总生存期(rwOS)。

研究结果部分呈现三个核心发现：

1. ctDNA detectability in BO-MBC：首次证实BO-MBC患者ctDNA检出率与内脏转移组相当(61.2% vs 61.9%)，且在HR+/HER2-亚型中差异略显著(50% vs 61.3%, P=0.03)
2. Prognostic association of ctDNA TF：低TF组rwOS显著优于中、高TF组(HR=2.07-2.19)，多变量分析显示TF预后价值独立于转移部位(HR=2.09, P<0.001)
3. Multivariable modeling：除TF外，ECOG评分≥2(HR=3.27)、多发转移(HR=2.13)是独立不良预后因素，而低白蛋白(HR=2.16)等实验室指标增强模型预测力

讨论部分指出，该研究首次系统论证了ctDNA TF在BO-MBC中的双重价值：既是可靠的检出标志，又是强有力的预后指标。特别值得注意的是，TF与Na¹⁸F-PET等先进影像学存在互补潜力——前者反映全身肿瘤负荷，后者精确定位骨病灶。作者建议未来研究探索TF动态变化与治疗响应的关联，并开发整合实验室指标(如NLR、LDH)的复合预测模型。

这项发表在《Breast Cancer Research and Treatment》的研究，为RECIST不可测量病灶开辟了分子监测新路径。其临床意义在于：1)验证液体活检在BO-MBC的适用性，解决临床试验入组难题；2)建立TF分层标准，助力个体化预后评估；3)为开发"ctDNA响应评价标准"提供循证依据。正如研究者强调的，这项成果让占MBC三分之一的BO-MBC患者终于获得了属于自己的"分子听诊器"。