纤维蛋白原与补体因子H诱导小鼠帕金森病样运动及认知功能障碍的机制研究

本研究针对帕金森病（PD）伴认知障碍（PDCI）的生物标志物缺乏问题，通过动物模型验证了脑脊液中升高的纤维蛋白原（Fib）和补体因子H（CFAH）的致病潜力。研究人员通过腹腔注射Fib和CFAH诱导C57BL/6J小鼠出现运动障碍（步长缩短）和认知缺陷（新物体识别障碍），并发现黑质致密部（SNpc）、纹状体、海马CA1区和下托的退行性改变。该研究为PDCI的早期诊断提供了潜在生物标志物，并为非遗传性动物模型构建提供了新思路。论文发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其典型运动症状背后隐藏着更复杂的非运动症状，其中认知障碍（CI）在疾病早期即可出现，但临床诊断往往滞后。目前PD伴认知障碍（PDCI）的诊断主要依赖尸检，缺乏活体生物标志物。更棘手的是，现有研究多聚焦遗传因素或神经毒素模型，对非遗传因素如脑脊液（CSF）中异常蛋白的致病机制知之甚少。印度国家心理健康和神经科学研究所的研究团队此前通过蛋白质组学发现PDCI患者CSF中纤维蛋白原（Fib）和补体因子H（CFAH）显著升高，但这两个分子究竟是"旁观者"还是"肇事者"仍待证实。

为解决这一关键问题，该团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》发表的研究中，创新性地采用腹腔注射方式将Fib和CFAH导入C57BL/6J小鼠体内，模拟PDCI病理状态。研究主要运用了步态分析（CatWalk XT系统）评估运动功能，新物体识别（NOR）测试评估认知功能，免疫组化检测酪氨酸羟化酶（TH）表达以量化黑质多巴胺能神经元损失，并采用立体学方法（Stereo-Investigator软件）进行神经元计数和体积测量，同时通过苏木精染色分析海马亚区和结肠的细胞形态学改变。

在运动功能方面，研究获得突破性发现：Fib（2.5μg）和CFAH（5μg）注射组小鼠右前肢步长显著缩短，且CFAH组出现拖步现象，这与PD患者的步态障碍特征高度吻合。更引人注目的是，这些行为学改变伴随着黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的特异性损失——Fib组神经元数量减少约1/3，而CFAH组虽未出现明显数量减少，但退化神经元比例显著增加。纹状体TH表达分析进一步显示，Fib组背外侧纹状体的多巴胺能神经纤维密度降低，揭示了典型的"黑质-纹状体通路"损伤模式。

认知评估结果同样令人振奋。在NOR测试中，Fib（2.5μg）组小鼠对熟悉物体的探索时间异常增加，提示记忆检索障碍；而CFAH（5μg）组则表现出整体探索活动减少，可能反映PD典型的动机缺乏症状。这些行为异常与海马结构改变相互印证：CA1区和下托的神经元出现核质肥大，这种代偿性 hypertrophy 可能是对抗神经元损失的早期反应。特别值得注意的是，研究首次报道了这两种蛋白对肠道微架构的影响——结肠皱襞增多和肌层增厚，这为解释PD患者常见的便秘症状提供了新视角。

该研究的结论具有双重意义：一方面证实Fib和CFAH不仅是PDCI的生物标志物，更是直接参与病理过程的效应分子。Fib通过诱导多巴胺能神经元凋亡导致运动障碍，而CFAH可能通过补体系统异常激活影响神经炎症。另一方面，研究建立的"外周蛋白注射诱导中枢神经退变"模型，突破了传统神经毒素或转基因模型的局限，为PDCI机制研究提供了新工具。Aditi Naskar等作者特别指出，未来可将Fib/CFAH检测与α-突触核蛋白、Aβ₄₂等现有标志物联用，构建PDCI诊断的"蛋白组学指纹"。这些发现为理解亚洲人群PDCI发病率差异（如印度人PD患病率较低的现象）提供了分子层面线索，也为开发针对凝血系统和补体系统的神经保护药物指明了方向。