Belantabab Mafodotin在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的群体药代动力学研究：单药与联合治疗的药代动力学特征分析

本研究针对复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者，系统评估了靶向BCMA的抗体偶联药物(ADC)Belantabab Mafodotin单药及联合疗法的群体药代动力学(PopPK)特征。研究人员整合DREAMM系列临床试验数据，建立了包含977例患者的ADC及有效载荷cys-mcMMAF的PopPK模型，发现基线sBCMA、血清IgG等疾病相关因素显著影响药物暴露，而肾功能损害、年龄等临床因素无显著影响。该研究为优化给药方案提供了重要依据，发表于《Clinical Pharmacokinetics》。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，其复发/难治性患者面临严峻治疗挑战。尽管靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的疗法展现出潜力，但药物代谢异质性导致的疗效差异仍是临床痛点。GSK研究所团队在《Clinical Pharmacokinetics》发表的最新研究，通过整合6项DREAMM系列临床试验数据，揭示了Belantabab Mafodotin这一创新ADC药物的代谢规律，为精准给药提供了关键依据。

研究团队采用非线性混合效应建模(NONMEM 7.3.0)分析977例RRMM患者的8880个ADC和6354个cys-mcMMAF浓度数据，建立包含时间依赖性清除率的两室模型。外部验证采用独立队列DREAMM-8研究数据，通过视觉预测检验(VPC)和拟合优度评估模型性能。

模型构建与验证
基于DREAMM-2/3/6/7/12/14研究数据，ADC药代动力学采用随时间变化的清除率(CL)两室模型，典型患者初始CL为0.926 L/day，稳态分布容积10.8 L。联合治疗使CL进一步降低44%，半衰期延长至19.1天。cys-mcMMAF模型显示典型CL_MMAF为642 L/day，分布容积12.3 L。

关键影响因素
基线sBCMA>147μg/L可使ADC暴露量降低34%，而血清IgG>27.39 g/L导致C_avg下降16%。值得注意的是，亚洲患者ADC清除率降低8.7%，但所有种族差异均在临床可接受范围内。

临床亚组分析
轻度至重度肾功能不全(eGFR 15-90 mL/min)、轻中度肝功能障碍(NCI-ODWG标准)患者均未出现显著药代动力学改变。遗传药理学分析证实，OATP1B1/1B3转运体变异不影响cys-mcMMAF代谢。

创新性发现
首次揭示联合治疗方案(硼替佐米/来那度胺+地塞米松)可加速ADC清除率下降，可能与协同抗肿瘤效应改善疾病负担相关。建立的β2微球蛋白(B2M)替代模型为sBCMA不可及时的临床决策提供了备选方案。

这项研究通过大规模临床数据建模，确立了疾病负荷指标(sBCMA、IgG)作为Belantabab Mafodotin暴露量的关键预测因子，而肝肾功能等传统因素影响有限。该发现打破了ADC药代动力学的传统认知，为RRMM个体化治疗提供了新范式。特别值得注意的是，不同联合方案间暴露量无显著差异的结论，支持了现有组合疗法的合理性，同时为探索新联合策略扫清了药代动力学顾虑。这些成果将直接指导DREAMM系列后续临床试验的设计与实施。