胆道癌诊疗新进展：SEOM-GEMCAD-TTD临床指南（2025）精准医学与多学科协作的突破

胆道癌(BTC)作为高侵袭性恶性肿瘤，早期诊断和精准分型对改善预后至关重要。西班牙多学科团队(GEMCAD/TTD/SEOM)基于循证医学证据，系统制定了涵盖分子分型、靶向治疗和免疫联合策略的临床指南。研究确立了IDH1抑制剂、FGFR2抑制剂等靶向疗法在特定亚型中的疗效，证实免疫检查点抑制剂(durvalumab/pembrolizumab)联合化疗的生存获益，为BTC个体化治疗提供了权威规范。

　　

胆道癌(Biliary Tract Cancer, BTC)包括肝内胆管癌(iCCA)、肝门部胆管癌(pCCA)、肝外胆管癌(eCCA)、胆囊癌(GBC)和壶腹癌(AoVC)，是消化系统最具挑战性的恶性肿瘤之一。尽管仅占所有癌症的1%，但其发病率在西方国家持续上升，特别是肝内胆管癌近40年增长超过140%。更令人担忧的是，这类癌症早期症状隐匿，多数患者确诊时已进展至晚期，传统化疗效果有限，五年生存率普遍低于20%。面对诊断准确性不足、治疗选择有限、预后差异大等临床困境，西班牙瓦尔德希伯伦大学医院Teresa Macarulla领衔的多学科团队，联合GEMCAD(西班牙消化系统癌症多学科组)、TTD(消化系统肿瘤治疗组)和SEOM(西班牙肿瘤内科学会)的专家，通过系统评价现有证据，制定了2025版胆道癌临床实践指南，为全球临床医生提供了从诊断到治疗的全流程决策框架。该指南发表于《Clinical and Translational Oncology》，标志着胆道癌诊疗进入精准医学新时代。

研究团队采用循证医学方法，基于美国传染病学会-公共卫生服务分级系统对证据等级和推荐强度进行标准化评估。关键技术包括：多中心临床数据整合（来自10家西班牙医疗中心）、下一代测序技术(NGS)指导的分子分型、影像学评估标准（CT/MRI/PET-CT的适应证界定）、以及靶向药物（如FGFR2/IDH1抑制剂）和免疫治疗（PD-1抑制剂）的疗效验证。特别关注了不同解剖部位肿瘤的分子特征差异，并通过随机对照试验(如TOPAZ-1、KEYNOTE-966)证实了免疫联合化疗的生存获益。

在诊断与分子生物学部分，指南强调多模态影像的综合应用。MRI被确立为评估pCCA/eCCA局部侵犯的金标准，而胸腹盆CT仍是淋巴结和远处转移评估的首选。值得注意的是，FDG-PET在原发性诊断中价值有限，但可用于复发监测。病理诊断方面，指南推荐采用核心针穿刺活检获取组织，通过免疫组化标记物(CK7/CK19/CA19-9)确认胆道起源，并特别指出iCCA的三种生长模式（肿块型、管周浸润型、管内生长型）具有重要预后意义。分子研究通过NGS技术揭示，约45%的BTC存在可靶向变异，包括iCCA中高发的IDH1突变(10-25%)和FGFR2融合(10-15%)，以及GBC中常见的HER2/neu过表达(5-20%)。MSI-H/dMMR(1-5%)则被确定为免疫治疗的优势人群。

分期与风险评估部分详细解读了第8版AJCC/TNM分期系统，并强调不同亚型的解剖学特殊性。例如，pCCA采用Bismuth-Corlette分型描述肿瘤位置，而eCCA要求至少检出12枚淋巴结。预后分析显示，壶腹癌五年生存率最高(48.5%)，iCCA最差(10.8%)。研究还发现大导管型iCCA（中央型）与小导管型（周围型）存在显著差异：前者多伴TP53/KRAS突变，对化疗反应差；后者常见IDH1/FGFR2变异，靶向治疗机会更多。这些发现为个体化治疗提供了理论基础。

局部和局部晚期疾病管理部分提出了多学科团队(MDT)决策的核心地位。对于可切除病例，BILCAP研究证实辅助卡培他滨（8周期）可使中位OS延长至49.6个月（vs 观察组36.1个月）。亚洲ASCOT试验则显示S-1辅助治疗五年OS提升11.9%。R1切除的GBC/eCCA可考虑辅助放疗，但证据等级较低(III,C)。局部晚期病例中，系统治疗仍是基础，但对化疗敏感的肝局限性iCCA可尝试动脉介入治疗联合化疗，部分患者可能获得手术机会。肝移植仅推荐用于特定pCCA和无淋巴结转移的肝硬化伴iCCA(≤3cm)患者。

晚期和转移性疾病治疗部分呈现了突破性进展。基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究，顺铂+吉西他滨联合durvalumab或pembrolizumab成为一线新标准，三年生存率提升至14.6%（对照组6.9%）。二线治疗中，FOLFOX方案(奥沙利铂+5FU/LV)较最佳支持治疗显著延长中位OS(6.2 vs 5.3个月)。针对特定分子亚群，指南强烈推荐：IDH1突变者使用ivosidenib(ClarIDHy研究mPFS 2.7 vs 1.4个月)；FGFR2融合患者采用pemigatinib/futibatinib(ORR 23-42%)；BRAF V600E突变选择达拉非尼+曲美替尼(ORR 51%)。HER2阳性患者则有多重选择，包括曲妥珠单抗-帕妥珠单抗双抗(MyPathway研究ORR 23%)、抗体偶联药物Trastuzumab-deruxtecan(Destiny-PanTumor02 ORR 56.3%)和双特异性抗体zanidatamab(HERIZON-BTC01 ORR 41%)。

随访与长期管理部分建议根治术后2年内每3-6个月进行临床评估和影像学检查，重点关注营养吸收障碍和胆道梗阻等并发症。随着靶向和免疫治疗延长生存期，指南首次提出建立专门MDT团队管理长期存活者的必要性。

该研究的核心价值在于建立了首个整合解剖学、分子生物学和治疗学多维度的BTC诊疗体系。通过明确不同亚型的分子特征和对应靶向策略，将"一刀切"的化疗模式转变为精准医疗实践。免疫联合方案的生存曲线长拖尾现象（三年存活率翻倍）提示部分患者可能获得持久缓解，这为探索生物标志物筛选提供了新方向。值得注意的是，指南特别强调分子检测的时效性，要求在诊断初期即完成NGS分析，避免错过靶向治疗窗口。尽管在辅助治疗、局部干预等方面仍需更多证据，但该指南无疑为改善BTC患者预后树立了重要里程碑，其多学科协作模式和分子指导的治疗策略也将对其它恶性肿瘤的诊疗产生深远影响。