综述：GLP-1与胰高血糖素受体双重激动剂在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）管理中的应用

这篇综述系统阐述了基于肠促胰素（incretin）的GLP-1/GCG受体双重激动剂（GLP-1/GCG RA's）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展期代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中的治疗潜力，强调其独立于减重的肝脏脂肪减少效应，同时指出心血管获益与临床试验（Phase II/III）对其获批的关键作用。

　　

Abstract

Purpose of Review
聚焦胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与胰高血糖素（GCG）受体双重激动剂（GLP-1/GCG RA's）的作用机制与临床证据，探讨其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）治疗中的科学依据。

Recent Findings
MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，其重症形式MASH是肝移植和肝细胞癌（HCC）的主要诱因，但该人群的首要死因仍为心血管疾病。目前欧洲尚未批准任何MASLD疗法，而GLP-1/GCG RA's通过同时作用于心血管和肝脏靶点展现出独特优势——即使未显著减重，仍可降低肝脏脂肪含量。

Summary
现有数据表明，GLP-1/GCG RA's能突破传统减重依赖型疗法的局限，直接改善肝脏脂肪变性。但其最终获批需基于组织学改善（如肝纤维化评分）和硬终点（如心血管事件减少）的III期临床试验结果。当前多项Phase II/III研究正在进行中，结果将决定这类药物能否成为MASLD/MASH的一线选择。

Purpose of Review

肠促胰素系统作为代谢调控的核心通路，其双重激动策略（GLP-1与GCG协同）通过以下机制发挥作用：GLP-1增强胰岛素分泌并抑制食欲，而GCG促进能量消耗与脂解。这种"双管齐下"的设计可能更高效地逆转肝脏脂质沉积。

Recent Findings

1. 疾病负担：MASLD影响全球25%人口，其中MASH患者10年内肝相关死亡率达12%。
2. 治疗缺口：现有疗法仅针对并发症（如糖尿病），而GLP-1/GCG RA's可同时改善肝脏病理（脂肪含量降低30-50%）和心血管风险（如动脉粥样硬化斑块稳定性）。
3. 突破性发现：动物模型显示，GCG受体激活可特异性减少肝内甘油三酯合成酶（DGAT₂）表达，这可能是其独立于减重的核心机制。

Summary

尽管GLP-1单激动剂（如司美格鲁肽）已显示部分疗效，但GLP-1/GCG RA's在肝脏特异性作用方面更具潜力。值得注意的是，这类药物可能需平衡GCG的升血糖效应与GLP-1的降糖作用，其安全性数据（如胰腺炎风险）仍需长期随访验证。未来研究方向应包括生物标记物（如血清FGF₂₁）指导的个体化治疗策略。