综述：CK2在血液系统恶性肿瘤中的研究进展及治疗应用

这篇综述系统阐述了蛋白激酶CK2（CK2）在血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）中的关键作用，归纳了其通过调控NF-κB、Akt、STAT3等通路促进肿瘤细胞存活、周期调控及耐药性的机制，并探讨了CK2抑制剂（如CX-4945）联合靶向治疗的临床潜力。

　　

1 引言

血液系统恶性肿瘤是一类高度异质性的肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM），其发病机制与造血细胞异常增殖及分化失衡密切相关。尽管靶向治疗和免疫疗法的进步显著提高了缓解率，但耐药性和复发仍是临床重大挑战。蛋白激酶CK2作为一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，因其在肿瘤恶性表型中的核心作用成为新兴治疗靶点。

1.1 CK2的结构与激酶特性

CK2由两个催化亚基（α/α'）和两个调节亚基（β）组成蝴蝶状异源四聚体，分子量约130kD。其催化亚基含ATP结合位点，而CK2β通过高度保守的序列增强全酶稳定性，并参与B细胞分化与造血调控。值得注意的是，CK2虽能磷酸化300多种底物（如转录因子、细胞周期蛋白），但其单独过表达不足以直接致癌，需依赖MYC等癌基因协同作用。

1.2 CK2的表达与调控

CK2在多种肿瘤中过表达，且与不良预后相关。其活性受多层面调控：

• 自磷酸化：Y¹⁸²/Y¹⁸³位点磷酸化可提升催化活性，但全酶组装会抑制该过程。
• 转录反馈：CK2全酶磷酸化Sp1、Ets-1等转录因子，反向抑制自身基因表达。
• 表观调控：miR-760、miR-186等通过靶向CK2 mRNA负调控其表达。
• 翻译后修饰：TGF-βRI和辐射（IR）可通过磷酸化激活CK2，后者还能增强G6PD酶活性以维持氧化还原稳态。

1.3 CK2相关信号通路

CK2通过以下机制驱动肿瘤进展：

• 促存活：激活NF-κB、Akt通路，抑制内质网应激（ER stress）诱导的凋亡，并阻断IRE1α介导的自噬。
• 周期调控：磷酸化p53、p21等蛋白，拮抗PERK-eIF2α通路对cyclin D1的翻译抑制，缓解G₂/M期阻滞。
• 免疫调节：通过AKT/mTOR重编程CD8⁺T细胞代谢，上调PD-L1表达以促进免疫逃逸，同时增强Treg的免疫抑制功能。
• 耐药性：调控Bcl-2、XIAP等抗凋亡蛋白及DNA修复机制，CX-4945可逆转B-ALL对阿霉素的耐药性。

1.4 CK2与血液系统恶性肿瘤

白血病

• T-ALL：CK2与NOTCH1协同驱动肿瘤发生，CX-4945联合JQ1或γ-分泌酶抑制剂显示协同效应。
• AML：CK2通过Akt/STAT3维持干细胞活性，临床级肽类抑制剂CIGB-300可抑制细胞增殖。
• CLL：CK2抑制剂通过恢复PTEN活性克服微环境保护作用，与BCR通路抑制剂联用效果显著。

淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）中CK2过表达通过NF-κB和PD-L1促进进展。CX-4945联合维奈托克可下调MCL-1，增强疗效。

多发性骨髓瘤

CK2高活性依赖性是MM的特征，其抑制剂可增强硼替佐米诱导的ER应激凋亡，与蛋白酶体抑制剂联用具有协同毒性。

1.5 CK2抑制剂的开发与联合策略

• CX-4945：首个进入临床试验的ATP竞争性抑制剂，但存在Clk2/DYRK1A脱靶效应，可能导致腹泻等副作用。
• 新型抑制剂：如双价抑制剂AB668通过结合ATP位点和变构口袋提升选择性，SGC-CK2-1虽高效却缺乏广谱抗增殖活性。
• 联合疗法：与BCL-2抑制剂（维奈托克）、表观药物（地西他滨）或放疗联用可克服耐药性，在PDAC模型中与吉西他滨协同增效。

2 结论

CK2作为“非癌基因成瘾”靶点，其抑制剂在逆转耐药和增强免疫疗效方面潜力显著。未来需优化选择性抑制剂设计，并探索与放疗-免疫联合的新模式，以拓展其在血液肿瘤治疗中的应用前景。