牙周炎与口腔癌因果关系的双样本孟德尔随机化研究：揭示炎症与肿瘤的遗传学关联

本研究针对牙周炎与口腔癌的流行病学关联争议，采用双样本孟德尔随机化（MR）方法，基于欧洲人群GWAS数据，通过IVW、MR-Egger等分析技术，首次证实急性/慢性牙周炎与口腔癌无直接因果关系（IVW OR=0.999-1.000，P>0.7），为临床减少过度筛查提供遗传学证据。

　　

口腔癌作为头颈部高发恶性肿瘤，其发生发展与慢性炎症的关联长期存在争议。流行病学研究显示牙周炎患者口腔癌风险增加2-5倍，但混杂因素如吸烟、饮酒等干扰结论可靠性。更关键的是，牙周致病菌如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可通过激活JAK/STAT通路抑制凋亡、促进肿瘤侵袭，其蛋白酶破坏免疫微环境的机制已被体外实验证实。然而，这些发现是否意味着因果关系？湖南中医药大学Ting Xiao团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过遗传学工具给出了颠覆性答案。

研究团队采用双样本孟德尔随机化（TSMR）技术，从芬兰FinnGen项目获取3046例慢性牙周炎、367例急性牙周炎及195,395对照的GWAS数据，口腔癌数据来自IEU OpenGWAS（357病例/372,016对照）。通过严格筛选SNP（P<1×10^-8，r²<0.01），采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger等5种方法分析，辅以异质性检验和水平多效性评估。

主要结果

1. 急性牙周炎与口腔癌：IVW显示OR=0.999（95%CI=0.999-1.000，P=0.972），加权中位数法OR=1.000（P=0.947），所有方法均无统计学意义。
2. 慢性牙周炎与口腔癌：IVW得OR=0.999（P=0.725），MR-Egger回归OR=1.000（P=0.245），排除慢性炎症长期刺激的致癌假说。
3. 敏感性分析：留一法验证未发现异常SNP，漏斗图对称（Egger截距P>0.05），证实结果稳健。

讨论与意义
该研究首次通过遗传学证据否定牙周炎直接导致口腔癌的假说，与既往观察性研究结论形成鲜明对比。值得注意的是，尽管微生物实验证实P. gingivalis可激活致癌通路，但人群水平的遗传数据表明这种关联可能受混杂因素（如吸烟）驱动。临床启示在于：针对牙周炎的干预未必降低口腔癌风险，需重新评估以牙周筛查作为癌症早诊策略的性价比。

局限性包括仅纳入欧洲人群数据，且MR方法无法捕捉非线性关系。未来需开展多民族队列研究，并结合微生物组学进一步解析菌群-宿主互作的分子机制。这项研究为口腔癌预防策略的优化提供了关键循证依据，凸显孟德尔随机化在辨析疾病因果关系中的独特价值。