编辑推荐：
胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）诊断晚、行为复杂，肠道微生物群（GM）可通过调节免疫系统影响疾病。研究人员利用孟德尔随机化（MR）探讨 GM 与 pNETs 因果关系，发现 8 种 GM 影响风险，部分通过免疫细胞介导，为 pNETs 研究提供新方向。
胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）作为胰腺癌中较为特殊的一类，因早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于进展期，且其发病机制复杂，给临床治疗带来极大挑战。近年来，肠道微生物群（GM）被证实与多种疾病的发生发展密切相关，其通过调控免疫、代谢等多条通路影响宿主健康。然而，肠道微生物群与 pNETs 之间的因果关系及潜在机制尚不清楚，尤其是免疫细胞在这一过程中是否发挥中介作用亟待探索。
为填补这一研究空白，福建医科大学附属协和医院普通外科联合桂林医学院附属医院肝胆胰外科的研究团队，开展了一项关于肠道微生物群与免疫细胞对 pNETs 影响的系统性孟德尔随机化（MR）研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》，为揭示 pNETs 的发病机制及寻找潜在治疗靶点提供了重要依据。
研究人员主要采用了两样本孟德尔随机化分析方法，以单核苷酸多态性（SNP）数据作为工具变量，分析了 412 种肠道微生物群分类单元（包括科、属、种及代谢通路）与 pNETs 风险的因果关系。同时，结合 731 种免疫细胞类型的全基因组关联研究（GWAS）数据，探讨了肠道微生物群通过免疫细胞介导影响 pNETs 的潜在路径。研究数据来源于 MiBioGen 数据库、FinnGen_R9_C3_PANCREAS_NEUROENDOCRINE_EXALLC 队列及 GWAS 目录，确保了样本的广泛性和结果的可靠性。
3.1 肠道微生物群与 pNETs 风险的 MR 分析
通过 MR 分析，研究发现 8 种肠道微生物群分类单元与 pNETs 风险显著相关。其中，萨特氏菌科（Sutterellaceae）、副普雷沃氏菌属（Paraprevotella）、未分类副普雷沃氏菌（Paraprevotella unclassified）及扭矩瘤胃球菌（Ruminococcus torques）可增加 pNETs 风险，而 γ- 变形菌纲（Gammaproteobacteria）、氨基酸球菌科（Acidaminococcaceae）、木聚糖副普雷沃氏菌（Paraprevotella xylaniphila）及费氏拟杆菌（Bacteroides finegoldi）则具有保护作用。在代谢通路层面，脱水肽聚糖回收通路可升高 pNETs 风险，而 7 种通路显示出保护效应。贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）及敏感性分析进一步验证了结果的稳健性，排除了异质性和多效性的干扰。
3.2 肠道微生物群与免疫细胞的相互作用
研究发现，9 种肠道微生物群分类单元或通路与特定免疫细胞类型存在显著关联。例如，dTDP-L - 鼠李糖生物合成通路与 CD25++CD45RA-CD4 非调节性 T 细胞呈正相关，与 CD4-CD8 - 自然杀伤 T 细胞呈负相关；扭矩瘤胃球菌（Ruminococcus torques）与 CD45RA+CD4 非调节性 T 细胞表面 CD25 表达呈负相关，提示其可能通过影响 T 细胞活化相关分子表达参与免疫调控。
3.3 免疫细胞与 pNETs 风险的关联
7 种免疫细胞特征被证实与 pNETs 风险存在因果关系。其中，CD45RA+CD4 非调节性 T 细胞表面 CD25 表达具有保护作用，而其他 6 种免疫细胞亚型则与风险升高相关。BWMR 分析进一步确认了这些免疫细胞在 pNETs 发生中的作用，为免疫治疗的个体化应用提供了理论支持。
3.4 肠道微生物群对 pNETs 的中介效应
中介分析表明，扭矩瘤胃球菌（Ruminococcus torques）可通过影响 CD45RA+CD4 非调节性 T 细胞表面 CD25 表达，介导 3.6% 的 pNETs 发病风险。这一结果揭示了肠道微生物群通过免疫细胞通路影响 pNETs 的具体机制，即肠道微生物通过调节 T 细胞活化相关分子，进而改变肿瘤微环境中的免疫监视功能。
本研究通过系统性孟德尔随机化分析，首次明确了特定肠道微生物群分类单元及代谢通路与 pNETs 风险的因果关系，并证实了免疫细胞在这一过程中的中介作用。研究结果不仅为 pNETs 的发病机制提供了新的解释，即肠道微生物群通过调控免疫细胞功能参与肿瘤的发生发展，还为临床干预提供了潜在靶点，例如通过调节肠道微生物组成（如补充费氏拟杆菌、木聚糖副普雷沃氏菌等保护性菌群）或干预 T 细胞活化通路（如增强 CD25 表达），可能成为预防和治疗 pNETs 的新策略。此外，研究强调了肠道微生物群 - 免疫 - 肿瘤轴的复杂互作，为肿瘤精准医学中整合微生物组和免疫组学数据提供了范例。
尽管本研究为 pNETs 的发病机制和治疗提供了重要线索，但仍存在一定局限性。例如，研究数据主要来源于欧洲人群，其结论在其他种族中的普适性有待验证；此外，研究仅揭示了相关性和潜在机制，具体的分子通路和细胞间互作仍需通过基础实验进一步验证。未来研究可结合多组学技术和纵向队列，深入探讨肠道微生物群与 pNETs 的动态互作，为开发基于微生物群的个性化治疗方案奠定基础。
