hsa-let-7b-5p/TMPO-AS1介导的ceRNA网络通过FOXM1/MAD2L1轴影响肺癌患者预后的分子机制研究

本研究揭示了MAD2L1/FOXM1/hsa-let-7b-5p/TMPO-AS1构成的ceRNA网络在肺腺癌（LUAD）中的关键作用。研究人员通过多组学分析发现，MAD2L1过表达是LUAD吸烟女性患者的高危因素（HR=1.61），其与转录因子FOXM1（R=0.770）和lncRNA TMPO-AS1（R=0.565）正相关，而与抑癌miRNA hsa-let-7b-5p负相关（R=-0.314）。该网络通过调控G2/M期检查点促进肿瘤进展，且与CD4+T细胞浸润负相关，为LUAD提供了新型分子分类器和治疗靶点。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其分子机制尚未完全阐明。肺腺癌（LUAD）占非小细胞肺癌（NSCLC）的80%，染色体不稳定性（CIN）和细胞周期失调是其典型特征。MAD2L1作为纺锤体组装检查点分子，在肿瘤发生中扮演双重角色，但其调控网络仍不明确。尤其值得注意的是，女性吸烟者的LUAD预后显著较差，但缺乏特异性分子标志物。

为解决这些问题，Manipal University Jaipur的Chainsee Saini等研究人员通过整合TCGA数据库和生物信息学工具，系统分析了MAD2L1在LUAD中的调控机制。研究发现MAD2L1过表达是LUAD吸烟女性患者的高危因素（HR=1.61, P=0.018），并与CD4⁺T细胞浸润呈负相关。研究首次揭示了由hsa-let-7b-5p/TMPO-AS1介导的ceRNA（竞争性内源RNA）网络通过FOXM1/MAD2L1轴驱动肿瘤进展的分子机制，相关成果发表在《Discover Oncology》。

研究采用多组学技术方法：1）利用Kaplan-Meier Plotter评估患者生存率；2）通过UALCAN、ENCORI等TCGA数据库分析基因差异表达；3）使用miRNet构建ceRNA网络；4）基于TIMER 2.0分析肿瘤浸润免疫细胞；5）结合RNA22v2预测miRNA结合能。所有数据均来自TCGA-LUAD队列（正常组织n=59，肿瘤组织n=515）。

主要研究结果

1. MAD2L1过表达预示LUAD不良预后
   生存分析显示MAD2L1高表达与患者总生存期（OS）显著相关（HR=1.53, P=2.9e^-12），尤其在吸烟女性中风险最高（HR=1.61）。蛋白组学证实MAD2L1 mRNA与蛋白水平强相关（R=0.764）。

2. FOXM1是MAD2L1的关键转录调控因子
   通过TRRUST数据库筛选出FOXM1与MAD2L1表达相关性最强（R=0.770）。两者均在G2/M期高表达，且共调控Cyclin B/CDK1（R>0.77）。

3. ceRNA网络的核心调控机制
   hsa-let-7b-5p被鉴定为关键抑癌miRNA，其与MAD2L1（结合能-26.5 kcal/mol）、FOXM1（-21.5 kcal/mol）和TMPO-AS1（-12.4 kcal/mol）均存在强相互作用。lncRNA TMPO-AS1通过"分子海绵"效应拮抗hsa-let-7b-5p的功能。

4. 免疫微环境特征
   MAD2L1高表达与CD4⁺T细胞（R=-0.196）和B细胞（R=-0.209）浸润负相关，提示其介导免疫逃逸。

研究意义
该研究首次阐明MAD2L1/FOXM1/hsa-let-7b-5p/TMPO-AS1轴在LUAD中的调控网络：1）为吸烟女性患者提供特异性分子分型标志物；2）揭示TMPO-AS1通过ceRNA机制解除hsa-let-7b-5p对致癌基因的抑制；3）提出靶向该网络可同时干预细胞周期和免疫微环境。局限性在于需进一步实验验证ceRNA互作机制。这些发现为开发LUAD精准治疗策略提供了新方向。