转谷氨酰胺酶2核转位通过促进p53降解增强胶质母细胞瘤放疗抵抗

针对胶质母细胞瘤(GBM)放疗抵抗难题，研究人员揭示了转谷氨酰胺酶2(TGM2)通过核转位结合p53并促进其降解的关键机制。研究发现TGM2能增强DNA损伤修复能力，抑制该互作可显著提高放疗敏感性，为克服GBM治疗瓶颈提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，即使采用手术联合放疗和替莫唑胺的标准治疗方案，患者5年生存率仍不足10%。放疗抵抗是治疗失败的主要原因，但其分子机制尚未完全阐明。近年来，DNA损伤修复异常被确认为辐射抵抗的核心因素之一，而多功能酶转谷氨酰胺酶2(TGM2)在多种癌症中显示出与治疗抵抗的相关性。然而，TGM2在GBM放疗抵抗中的作用机制，特别是其亚细胞定位变化与关键肿瘤抑制因子p53的调控关系，仍是未解之谜。

来自江苏的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究中，通过建立放疗抵抗细胞模型，结合分子互作分析，首次揭示了TGM2在辐射应激下的动态核转位现象及其通过促进p53降解增强GBM放疗抵抗的新机制。研究采用患者组织芯片验证临床相关性，通过基因编辑构建TGM2敲低/过表达细胞系，运用免疫荧光追踪亚细胞定位，免疫共沉淀解析蛋白互作网络，并结合功能实验证实靶向干预该通路可逆转放疗抵抗。

TGM2与GBM放疗抵抗相关
通过分析CGGA数据库和76例患者组织样本，发现TGM2表达与肿瘤分级和不良预后显著正相关。体外实验证实TGM2抑制剂Cys-D能增强GBM细胞辐射敏感性，提示其临床转化潜力。

放射抵抗细胞中TGM2表达上调
通过累计60 Gy辐射诱导建立的U87R耐药细胞系，显示出TGM2蛋白表达显著升高，DNA损伤标志物γH2AX foci形成减少，验证了TGM2在辐射抵抗中的保护作用。

TGM2增强辐射后增殖能力
EdU和克隆形成实验显示，TGM2过表达使U343细胞辐射后增殖加快，而敲低TGM2的U87细胞增殖受抑。Western blot证实TGM2调控CDK4/Cyclin D1-p21轴，影响G1/S期转换。

TGM2促进DNA损伤修复
γH2AX foci分析表明TGM2缺陷细胞辐射后DNA损伤持续存在，流式细胞术显示G1期阻滞增强，提示TGM2通过维持基因组稳定性促进细胞存活。

辐射诱导TGM2核转位
免疫荧光和核质分离实验捕捉到TGM2在辐射后30分钟启动核转位，4小时达峰。组织芯片显示GBM患者肿瘤细胞核内TGM2积累显著，提示核定位的临床意义。

TGM2促进p53降解
发现TGM2与p53直接结合，且辐射增强该互作。CHX追踪实验证实TGM2加速p53蛋白降解，而抑制剂GK921阻断互作后，p53稳定性恢复并激活BAX/Caspase-3凋亡通路，显著提高辐射杀伤效果。

这项研究首次阐明TGM2-p53轴在GBM放疗抵抗中的核心作用：辐射应激下，TGM2快速核转位，通过物理结合促进p53降解，抑制凋亡通路并增强DNA修复能力。该发现不仅解释了GBM放疗抵抗的新机制，更提供了可转化的治疗策略——使用GK921等小分子抑制剂靶向TGM2-p53互作界面，可能成为改善GBM放疗疗效的突破口。值得注意的是，相较于直接抑制TGM2酶活性，特异性阻断其与p53的相互作用更具靶向性，有望减少对正常组织的影响。未来研究需进一步解析TGM2核转位的精确调控机制，并在临床样本中验证该通路的干预价值。

研究也存在一定局限：缺乏复发GBM手术标本的TGM2核定位验证数据，且TGM2核转运的具体激活途径尚未阐明。这些问题的解决将有助于推动TGM2靶向治疗从实验室向临床转化。总体而言，该工作为克服GBM治疗困境提供了原创性理论依据，入选《Discover Oncology》也体现了其重要学术价值。