长链非编码RNA HOTAIR通过miR-206/CERS2轴调控铁死亡促进乳腺癌恶性进展的机制研究

本研究针对乳腺癌(BRCA)治疗中铁死亡(ferroptosis)调控机制不明的科学问题，由国内研究团队通过整合生物信息学分析与实验验证，首次揭示HOTAIR/miR-206/CERS2构成的ceRNA网络通过调控铁死亡影响乳腺癌进展。研究发现HOTAIR通过竞争性结合miR-206解除其对CERS2的抑制，从而增强铁死亡敏感性，为靶向铁死亡的精准治疗提供了新靶点。论文发表于《Discover Oncology》，对解决乳腺癌耐药难题具有重要转化价值。

　　

乳腺癌长期占据全球女性恶性肿瘤发病率首位，尽管诊疗技术进步显著提升了生存率，但耐药复发仍是临床难题。近年来，一种新型程序性细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis)因其独特的铁依赖性脂质过氧化特征引发关注，成为突破传统治疗瓶颈的新方向。然而，铁死亡在乳腺癌中的调控网络仍存在大量未知，特别是长链非编码RNA(lncRNA)如何通过竞争性内源RNA(ceRNA)机制参与这一过程尚未阐明。

为破解这一科学难题，来自中国的研究团队在《Discover Oncology》发表重要成果。研究通过TCGA数据库筛选出484个铁死亡相关基因(FRGs)，结合差异表达分析鉴定出HOTAIR/miR-206/CERS2这一新型调控轴。实验证实HOTAIR在乳腺癌组织中显著高表达，其敲降可抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力。机制上，HOTAIR通过"分子海绵"作用吸附miR-206，解除其对下游靶基因CERS2的抑制，进而调控谷胱甘肽(GSH)消耗、铁离子(Fe²⁺)积累和丙二醛(MDA)等铁死亡关键指标。该研究首次建立了lncRNA与铁死亡的ceRNA调控模型，为乳腺癌治疗提供了潜在靶点。

研究采用TCGA数据库挖掘、差异表达分析、ceRNA网络构建等生物信息学方法，结合体外细胞实验（包括CCK-8增殖检测、Transwell侵袭实验、伤口愈合实验）和分子机制验证（RIP RNA结合蛋白免疫沉淀、铁死亡指标检测）。样本来源于TCGA数据库的1118例乳腺癌组织和113例正常组织。

3.1 铁死亡相关ceRNA网络的构建与分析
通过TCGA数据筛选出428个铁死亡相关lncRNA，差异表达分析显示HOTAIR在乳腺癌中显著上调。GO/KEGG分析揭示差异基因富集于细胞外基质组织、PI3K-Akt信号通路等癌症相关通路。

3.2 HOTAIR促进乳腺癌恶性表型
实验证实HOTAIR在MCF-7和MDA-MB-231细胞系中高表达。敲除HOTAIR后，CCK-8和克隆形成实验显示细胞增殖能力下降，伤口愈合和Transwell实验表明迁移侵袭能力减弱。

3.3 HOTAIR调控铁死亡敏感性
铁死亡诱导剂Erastin处理可上调HOTAIR表达。HOTAIR敲除后，细胞内GSH水平升高，Fe²⁺和MDA含量降低，表明其对铁死亡具有负调控作用。

3.4 HOTAIR通过miR-206/CERS2轴发挥作用
亚细胞定位显示HOTAIR主要分布于细胞质，具备ceRNA功能基础。RIP实验证实HOTAIR与miR-206直接结合，而miR-206又可靶向抑制CERS2表达，形成完整的调控链条。

该研究创新性地揭示了HOTAIR通过ceRNA机制调控铁死亡的双重作用：一方面作为致癌lncRNA促进乳腺癌进展，另一方面通过miR-206/CERS2轴增强铁死亡敏感性。这一发现不仅为理解乳腺癌异质性提供了新视角，更提示联合靶向HOTAIR和铁死亡诱导剂可能成为克服治疗耐药的新策略。值得注意的是，研究发现的调控轴在不同分子亚型乳腺癌中的特异性，以及与其他死亡方式（如凋亡、自噬）的交互作用，将成为未来转化研究的重要方向。