XBP1通过抑制IL-17信号通路缓解牙周炎细胞焦亡并调节Th17/Treg平衡的机制研究

本研究针对牙周炎中XBP1调控细胞焦亡和免疫失衡的机制展开，通过体内外实验证实XBP1敲除可抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡（pyroptosis），改善Th17/Treg失衡，其作用依赖于IL-17信号通路（IL-17A/TRAF6）的抑制。该发现为靶向XBP1治疗慢性牙周炎提供了新策略，发表于《Inflammation》。

　　

牙周炎治疗新靶点：XBP1如何成为炎症调控的"关键开关"？
慢性牙周炎是全球成人牙齿丧失的首要原因，其特征是牙龈炎症、牙槽骨吸收和免疫微环境失衡。尽管已知牙龈卟啉单胞菌脂多糖（LPS）是主要致病因子，但内质网应激（ER stress）与免疫细胞焦亡（pyroptosis）的关联机制仍是未解之谜。更棘手的是，辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）的比例失衡如何加剧病程，目前缺乏有效干预靶点。

黑龙江省医院口腔种植中心Kang Lixun团队发现，XBP1作为内质网未折叠蛋白反应（UPR）的核心转录因子，在牙周炎患者组织中异常高表达，可能通过激活NLRP3炎症小体触发Gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡，同时破坏Th17/Treg平衡。为验证这一假说，研究人员构建了LPS诱导的牙周炎细胞（PDLSCs）和大鼠模型，结合基因沉默、流式细胞术和免疫组化等技术，系统揭示了XBP1-IL-17A轴的双重调控机制。

关键技术方法
研究采用LPS刺激人牙周膜干细胞（PDLSCs）和大鼠牙龈组织建立炎症模型，通过AAV载体介导XBP1基因沉默。采用CCK-8检测细胞活力，流式细胞术分析凋亡和Th17（IL-17A⁺RORγt⁺）/Treg（IL-10⁺Foxp3⁺）比例，Western blot检测焦亡相关蛋白（NLRP3/ASC/GSDMD-N）和IL-17通路分子（TRAF6）。通过SR0987激活IL-17通路进行功能回复实验，结合HE染色和显微CT评估组织病理变化。

研究结果
XBP1敲除抑制LPS诱导的PDLSCs焦亡和炎症
LPS处理使XBP1表达升高3.2倍，触发细胞凋亡率增加至28.7%（vs对照5.1%）。XBP1沉默后，焦亡标志物NLRP3和GSDMD-N蛋白水平下降62%，促炎因子IL-1β和IL-18分泌减少45-60%。值得注意的是，RANKL/OPG比值从7.8降至2.3，提示骨吸收被抑制。

动物模型验证组织保护效应
在LPS诱导的大鼠牙周炎中，XBP1敲除使牙龈上皮迁移减少67%，炎性浸润面积缩小54%。血清LDH水平（细胞损伤标志）从452 U/L降至289 U/L，同时NLRP3蛋白表达降低71%。免疫组化显示RANKL⁺细胞数减少58%，而OPG⁺细胞增加2.1倍。

Th17/Treg平衡的重编程机制
XBP1沉默使Th17关键转录因子RORγt mRNA降低3.5倍，Treg标志物Foxp3升高2.8倍。流式检测显示Th17比例从24.3%降至9.1%，Treg比例从6.7%升至15.4%。生物信息学分析发现XBP1下游54个基因富集于IL-17通路（p=3.2×10^-5），实验证实IL-17A和TRAF6蛋白表达下降60-75%。

IL-17通路激活逆转保护作用
使用SR0987激活IL-17信号后，XBP1敲除组的细胞存活率从82%回落至58%，Th17比例反弹至18.9%。焦亡相关蛋白NLRP3和GSDMD-N表达恢复至对照组的85%，证实IL-17通路是XBP1调控的关键下游。

结论与意义
该研究首次阐明XBP1通过双重机制加剧牙周炎：一方面促进NLRP3/GSDMD-N介导的细胞焦亡，另一方面通过IL-17A/TRAF6轴破坏Th17/Treg平衡。临床转化价值在于：① XBP1抑制剂可同时靶向炎症和骨吸收；② 局部递送AAV-XBP1载体具有精准治疗潜力；③ 为Th17相关自身免疫病提供新思路。局限性在于未验证RORγt在PDLSCs中的非经典作用，未来需探索γδ T细胞亚群的贡献。论文发表于《Inflammation》，为慢性炎症疾病的免疫代谢调控提供了范式。