综述：肿瘤缺氧塑造自然杀伤细胞抗癌活性

（编辑推荐）本综述系统阐释了肿瘤缺氧微环境（TME）通过稳定缺氧诱导因子（HIF）、代谢重编程等机制削弱自然杀伤细胞（NK）的细胞毒性，并揭示血管生成、癌症干细胞特性及免疫抑制分子分泌等关键逃逸途径。文中提出的纳米技术干预和血管正常化策略为逆转免疫抑制提供了新思路。

　　

Abstract
肿瘤缺氧作为肿瘤微环境（TME）的核心特征，显著抑制自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤功能。研究表明，缺氧通过稳定缺氧诱导因子（HIF-1α）触发NK细胞功能缺陷，同时诱导肿瘤细胞分泌TGF-β等免疫抑制因子，形成双重打击。

分子机制与细胞适应
在缺氧条件下，HIF-1α的积累导致NK细胞代谢转向糖酵解（Warburg效应），线粒体活性氧（ROS）生成减少，直接削弱其细胞毒性颗粒（穿孔素/颗粒酶）的释放能力。肿瘤细胞则通过上调PD-L1和HLA-E分子，激活NK细胞表面抑制性受体（如NKG2A），实现免疫逃逸。

关键病理过程
• 血管生成：缺氧驱动的VEGF过表达促进异常血管形成，阻碍NK细胞浸润
• 癌症干细胞：HIF-1α/OCT4通路增强肿瘤干细胞特性，抵抗NK细胞杀伤
• 自噬激活：肿瘤细胞通过ATG5依赖的自噬途径清除NK细胞释放的毒性颗粒

干预策略
最新研究聚焦三大方向：

1. 纳米氧载体（如全氟碳化合物）改善TME氧合状态
2. IL-15预刺激增强NK细胞线粒体膜电位（ΔΨ_m）
3. 抗VEGFR2抗体实现血管正常化，促进NK细胞肿瘤浸润

这些策略与PD-1/CTLA-4抑制剂联用显示出协同效应，为突破实体瘤治疗瓶颈提供新范式。