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为探究海马亚区萎缩与神经病理（Aβ、p-tau、α-synuclein）的复杂关系，研究人员对 60 例脑捐赠者开展跨疾病研究。发现 AD 中 CA1 等区 p-tau 升高，PD 中 p-tau 与海马体积负相关，亚区萎缩或可监测病情。
在记忆的神秘宫殿里，海马作为核心枢纽，其复杂的亚区结构如同精密齿轮，维系着人类认知的运转。然而，当阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病悄然侵袭时，海马亚区首当其冲。目前，人们虽已知蛋白聚集（如 β- 淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化 tau 蛋白（p-tau）、α- 突触核蛋白（α-synuclein））是神经退行性变的重要推手，但海马亚区萎缩与这些病理改变之间的动态关联却如同迷雾笼罩 —— 不同亚区为何对特定蛋白聚集呈现出独特的易损性？病理负荷与体积变化的时空关系如何？这些问题不仅是解开神经退行性疾病发病机制的钥匙，更是探寻早期诊断生物标志物的关键。
为驱散这团迷雾，阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）的研究人员开展了一项跨疾病的尸检研究，试图通过 “死后原位 MRI + 神经病理” 的同步分析，搭建起病理与影像之间的桥梁。该研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》，为理解 AD 和 PD 的海马病理机制提供了新维度。
研究团队从荷兰脑库（NBB）和阿姆斯特丹正常衰老脑库（NABCA）选取了 60 例脑捐赠者，包括 14 名对照、27 例 AD 和 19 例 PD 患者。研究采用的关键技术包括：① 尸检原位 3T MRI 扫描，利用 FreeSurfer 软件基于 Iglesias 海马亚区图谱分割出海马齿状回（DG）、CA1-4、下托（subiculum）等亚区及内嗅皮层（ENTC），并计算体积；② 免疫组织化学染色，对右侧海马组织进行 Aβ（4G8 抗体）、p-tau（AT8 抗体）和磷酸化 Ser129-α-synuclein（pSer129-αSyn，EP1536Y 抗体）染色，通过 QuPath 软件定量分析各亚区的病理负荷（% 面积）；③ 临床数据整合，收集临床痴呆评分（CDR）等认知指标。
选择性易损性：AD 中海马亚区的 “病理地图”
AD 患者的海马呈现出显著的区域性萎缩模式：总海马体积减少 22%，内嗅皮层减少 21%，其中下托（-24%）和 CA1 区（-23%）萎缩最为严重。病理分析显示，AD 亚区的 p-tau 负荷显著高于对照组，CA1 和下托的 p-tau 阳性面积分别达 55% 和 48%，主要以神经原纤维缠结（NFTs）和神经原纤维细丝（NTs）形式存在。令人意外的是，Aβ 负荷在 AD 与对照组间无统计学差异，提示在 AD 晚期，Aβ 可能已进入平台期，而 p-tau 才是驱动亚区萎缩的主要力量。此外，典型 AD（amnestic AD）的 CA1 和下托体积比非典型 AD（如行为 / 执行功能型、后皮质萎缩型）更小，但两者的病理负荷无差异，暗示临床表型的多样性可能与 tau 蛋白亚型或神经环路损伤模式有关。
帕金森病痴呆的 “双重打击”：p-tau 与 α-synuclein 的协同效应
PD 患者的海马亚区体积与对照组无显著差异，但在 PD 痴呆（PDD）亚组中，总海马体积与 p-tau 负荷呈强负相关（r=-0.99, p=0.013），而 pSer129-αSyn 负荷与体积的关联未达显著水平。值得注意的是，PDD 患者的 p-tau 和 pSer129-αSyn 负荷高度相关（r=0.82），提示两种病理可能通过协同聚集加速神经退行。这一发现打破了 “PD 认知衰退仅由 α-synuclein 驱动” 的传统认知，揭示了 AD 样 tau 病理在 PD 痴呆中的关键作用。
跨疾病视角：亚区萎缩作为认知衰退的 “敏感标尺”
通过整合 AD 和 PD 数据，研究发现下托和内嗅皮层体积与 CDR 评分的相关性最强（r=-0.68 和 r=-0.73），优于总海马体积或内侧颞叶萎缩（MTA）评分。线性回归模型显示，p-tau 是大多数亚区萎缩的最强预测因子，尤其在下托（β=-0.570, p<0.001），而 Aβ 负荷竟与齿状回（DG）和 CA4 体积呈正相关，可能与淀粉样蛋白沉积引起的局部炎症或组织肿胀有关。值得注意的是，病理因素仅能解释 22-44% 的体积变异，提示 TDP-43、血管病变等其他病理或神经元自噬等机制也参与其中。
这项研究揭示了海马亚区作为 “神经病理传感器” 的独特价值：p-tau 是跨疾病的亚区萎缩核心驱动因素，而下托和内嗅皮层的选择性萎缩对认知衰退更为敏感。尽管 AD 和 PD 的病理特征迥异，但 tau 病理的跨疾病效应提示其可能成为潜在的治疗靶点。此外，研究首次在尸检样本中证实了 PD 痴呆中 tau 与 α-synuclein 的协同作用，为 “混合病理” 假说提供了直接证据。未来，结合体内高分辨率 MRI 亚区成像与脑脊液 / 血液生物标志物，有望建立更精准的神经退行性疾病诊断模型，而针对 tau 蛋白传播和蛋白间相互作用的干预策略或将成为延缓疾病进展的新方向。当然，研究也存在样本量较小、病理评估限于单脑区等局限，进一步的纵向研究和多中心验证仍是未来的重要方向。
