TERT启动子甲基化：预测肾透明细胞癌生存、免疫浸润及免疫治疗响应的新型生物标志物

为解决肾透明细胞癌(ccRCC)患者预后预测和免疫治疗响应评估的临床难题，中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了TERT（端粒酶逆转录酶）启动子甲基化与ccRCC免疫微环境关联的研究。通过多组学分析发现，TERT启动子高甲基化（如cg11625005位点）与肿瘤侵袭性、CD4+/CD8+ T细胞浸润及免疫检查点分子（PD-1、CTLA-4等）表达显著相关，且能预测抗PD-1疗法响应。该研究为ccRCC个体化治疗提供了新型表观遗传标志物，发表于《Clinical Epigenetics》。

　　

肾透明细胞癌（ccRCC）占肾癌病例的70-80%，其治疗长期依赖抗血管生成靶向药物，但免疫检查点抑制剂（ICIs）的兴起为患者带来了新希望。然而，仅部分患者能从ICIs中获益，亟需可靠的预测标志物。端粒酶逆转录酶（TERT）作为癌症关键基因，其启动子突变在ccRCC中罕见，但表观遗传调控机制尚未明确。中山大学肿瘤防治中心团队通过整合TCGA、GEO和临床队列数据，首次系统揭示了TERT启动子甲基化在ccRCC免疫微环境中的调控作用。

研究采用单样本基因集富集分析（ssGSEA）量化TCGA队列的免疫细胞浸润，通过焦磷酸测序验证SYSUCC队列的cg11625005位点甲基化水平，结合免疫组化检测CD4⁺/CD8⁺ T细胞密度。体外实验使用DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨处理肾癌细胞系，并通过CRISPR靶向去甲基化技术验证甲基化对TERT表达的调控。

TERT启动子甲基化激活转录
研究发现ccRCC中TERT启动子cg11625005位点显著高甲基化（肿瘤vs正常组织β值0.54 vs 0.37，P<0.0001），与TERT mRNA表达呈正相关（r=0.32）。地西他滨处理可降低TERT表达，证实甲基化的转录激活作用。

临床预后价值
高甲基化患者中位生存期缩短（P<0.05），且与晚期TNM分期（如AJCC III-IV期β值0.59 vs I-II期0.51，P<0.0001）和病理分级显著相关，提示其作为独立预后标志物的潜力。

免疫微环境调控
cg11625005甲基化与CD8⁺ T效应细胞（r=0.42）、免疫检查点分子（CTLA-4、TIGIT等）表达正相关，且高甲基化肿瘤呈现“热肿瘤”特征（高细胞毒性活性但IFN应答低下）。SYSUCC队列验证显示，抗PD-1治疗响应者的cg11625005甲基化水平更高（P<0.05）。

分子机制探索
甲基化可能通过NF-κB通路激活促炎因子（IL-6、TNF-α），驱动免疫抑制微环境。值得注意的是，TERT疫苗与CTLA-4阻断剂的协同效应为联合治疗提供了理论依据。

该研究确立了TERT启动子甲基化作为ccRCC免疫治疗响应的表观遗传开关，其临床转化将助力精准医疗。未来需扩大队列验证cg11625005的预测效能，并探索甲基化与T细胞耗竭的因果关系。发表于《Clinical Epigenetics》的这项成果，为表观遗传-免疫互作研究开辟了新视角。