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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD）中小胶质细胞与淀粉样 β（Aβ）代谢的复杂关联，探讨其在 Aβ 清除与斑块形成中的双重角色，分析 TREM2 等风险基因作用，强调功能的阶段依赖性及与其他通路互作，为靶向治疗提供方向。
阿尔茨海默病（AD）以大脑中淀粉样 β（Aβ）沉积为特征。近年来全基因组关联研究发现众多 AD 风险基因在小胶质细胞中高表达，提示其在 AD 发病机制中具有潜在作用。尽管小胶质细胞具有吞噬能力并参与 Aβ 清除，但越来越多证据表明其在 AD 发病中的作用比最初预期的更为复杂。
小胶质细胞对 Aβ 代谢的贡献
支持小胶质细胞参与 Aβ 代谢的证据
小胶质细胞因其吞噬能力，长期以来被认为在细胞外 Aβ 沉积的代谢中起关键作用。众多研究表明小胶质细胞具有摄取和降解 Aβ 的能力，且这种能力在特定条件下可增强。
触发受体表达于髓系细胞 2（TREM2）是正常小胶质细胞功能所必需的表面受体基因。TREM2 双等位基因功能丧失突变会导致 Nasu - Hakola 病，提示 TREM2 - TYROBP 通路在维持小胶质细胞稳态中的关键作用。部分 TREM2 功能丧失变异是 AD 的风险因素，在 Aβ 积累的小鼠模型中，Trem2 缺陷会增强 Aβ 病理，但这种效应的时间和程度因实验环境而异。人类 TREM2 转基因小鼠和表面表达增强的 Trem2 突变小鼠在特定疾病阶段显示出 Aβ 积累减少。条件性过表达研究进一步表明，TREM2 可根据疾病阶段动态调节 Aβ 积累，提示其在 AD 的 Aβ 代谢中起关键且因情境而异的作用。
TREM2 最初被发现调节小胶质细胞的吞噬作用，培养的小胶质细胞研究显示其参与 Aβ 聚集体的摄取。TREM2 可直接识别 Aβ 寡聚体和原纤维，还可通过调节其他 Aβ 受体（如 CD36）的表达间接促进 Aβ 吞噬。在 TREM2 下游，SYK 对 Aβ 摄取是必需的。除了吞噬作用，TREM2 还通过小胶质细胞在淀粉样斑块周围的聚集和促进斑块压实来减轻淀粉样蛋白毒性，减少有毒 Aβ 物种对周围神经元的暴露。TREM2 激动剂抗体可增强小胶质细胞的 Aβ 吞噬作用，但临床试验中 TREM2 靶向单克隆抗体 AL002 因未达终点且存在安全问题而终止，凸显了将临床前发现转化为有效治疗策略的复杂性。
其他 AD 风险基因也与小胶质细胞的 Aβ 代谢有关。例如，表征小胶质细胞的转录因子 SPI1/PU.1 正向调节 Aβ 吞噬；小胶质细胞受体分子 CD33 负向调节 Aβ 摄取，部分通过抑制 TREM2 下游信号；白细胞免疫球蛋白样受体 B4（LILRB4）作为另一种抑制性受体，也对 Aβ 吞噬起负调节作用；肌醇多磷酸 - 5 - 磷酸酶 D（INPP5D）抑制 TREM2 下游信号，可能负向调节小胶质细胞的 Aβ 吞噬，但不同报道的表型存在差异；细胞骨架调节分子 ABI3 也参与小胶质细胞的 Aβ 代谢。
多种清道夫受体（如巨噬细胞清道夫受体 1（MSR1）、CD36、清道夫受体 B 类成员 1（SR - BI）、晚期糖基化终产物受体（RAGE））已被鉴定为具有 Aβ 结合能力，但其在体内 Aβ 代谢中的作用仍有争议。此外，一些不直接识别 Aβ 的膜分子也参与吞噬作用，如 Tyro3、Axl 和 Mer（TAM）受体家族成员 Axl 和 Mertk 识别与淀粉样斑块共沉积的磷脂酰丝氨酸；参与机械感知的 Piezo1 通过识别淀粉样斑块的硬度促进 Aβ 吞噬；C - X3 - C 基序趋化因子受体 1（CX3CR1）、C 型凝集素结构域包含 7A（CLEC7A）和 G 蛋白偶联受体 34（GPR34）也调节小胶质细胞的 Aβ 吞噬活性。
此外，小胶质细胞还存在非吞噬性的 Aβ 摄取和降解途径，可溶性 Aβ 可通过小胶质细胞的巨胞饮作用摄取，小胶质细胞分泌的蛋白酶也可能参与 Aβ 降解。
各种免疫和炎症信号可直接或间接通过其他细胞类型调节小胶质细胞的 Aβ 代谢。例如，炎症小体成分（如 NLR 家族 Pyrin 结构域包含 3（NLRP3）或半胱天冬酶 - 1）缺乏会增加小胶质细胞对 Aβ 原纤维的摄取；随着 Aβ 沉积，小胶质细胞增加白细胞介素（IL）-3 受体表达，星形胶质细胞来源的 IL - 3 促进小胶质细胞的 Aβ 代谢；IL - 33 也促进小胶质细胞的 Aβ 代谢，其中小胶质细胞的载脂蛋白 E（ApoE）- 血管细胞粘附分子 1（VCAM1）- 肿瘤发生抑制因子 2（ST2）轴起关键作用；补体 C3 或其受体分子 CR3 缺陷会减少小胶质细胞的 Aβ 吞噬。
环境因素也影响小胶质细胞的 Aβ 代谢。肠道微生物群可通过小胶质细胞的 Aβ 代谢影响大脑 Aβ 积累，断奶前小鼠用抗生素处理可减少 Aβ 沉积，且依赖小胶质细胞；肠道微生物群衍生的短链脂肪酸可抑制斑块相关小胶质细胞对 Aβ 的摄取；衰老会影响小胶质细胞的 Aβ 吞噬能力。
最近批准的抗 Aβ 抗体疗法促进 Aβ 代谢的机制可能与小胶质细胞摄取 Aβ 原纤维有关。
挑战小胶质细胞直接参与 Aβ 清除的证据
尽管有大量证据支持小胶质细胞摄取和降解 Aβ 的能力，但也有矛盾的报道。早期组织病理学研究显示，AD 患者大脑中小胶质细胞内体中有完整的淀粉样原纤维，培养的小胶质细胞降解淀粉样蛋白的能力有限，提示小胶质细胞清除 Aβ 可能存在局限性。
近期的遗传和药理学研究进一步揭示了小胶质细胞功能的意外方面。使用 CSF1R 抑制剂进行的药理学小胶质细胞耗竭实验显示，在许多情况下，Aβ 积累基本不变，甚至有研究报道小胶质细胞耗竭后脑实质淀粉样斑块形成减少。例如，在 5xFAD 小鼠模型中早期给予 CSF1R 抑制剂 PLX3397 可减少脑实质淀粉样斑块沉积，在出生时缺乏小胶质细胞的小鼠模型中也观察到类似结果。
这些结果表明，小胶质细胞可能对稳态 Aβ 代谢贡献不大，甚至在某些条件下促进淀粉样蛋白形成。
对矛盾结果的解释
对这些矛盾结果的解释需考虑两点：首先，小胶质细胞耗竭实验的结果主要反映其对稳态 Aβ 代谢的贡献，缺乏 Aβ 积累增加并不排除小胶质细胞本身的 Aβ 代谢能力或其在特定条件下的增强；其次，干预的时间点至关重要。早期干预的研究显示小胶质细胞耗竭减少 Aβ 积累，提示小胶质细胞促进 Aβ 积累的效应可能具有阶段特异性。进一步研究表明，小胶质细胞在疾病早期阶段促进脑实质 Aβ 积累，而在后期阶段这种效应可能减弱，其 Aβ 代谢能力在稳态条件下有限，但在特定情况下可显著增强。
小胶质细胞促进脑实质淀粉样蛋白积累的机制
小胶质细胞促进 Aβ 积累的机制尚未完全明确。体外实验表明，内化的可溶性 Aβ 可在细胞内转化为硫黄素阳性淀粉样蛋白，人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞与神经元和星形胶质细胞共培养时，小胶质细胞摄取 Aβ 后会在聚集部位形成淀粉样斑块样 Aβ 聚集体。这提示小胶质细胞积极摄取 Aβ 但不能完全降解，导致细胞内未降解 Aβ 积累，可能形成淀粉样蛋白并在细胞应激时释放到细胞外，作为淀粉样斑块形成的种子。
体内研究也支持小胶质细胞促进斑块积累的作用，将野生型神经组织移植到 AD 模型小鼠中会导致宿主来源的小胶质细胞浸润，并增强移植部位的 Aβ 斑块形成。最近研究发现，ApoE 可在小胶质细胞的内体 - 溶酶体系统中形成原纤维聚集体，触发 Aβ 淀粉样变性，提示小胶质细胞摄取和处理 ApoE 可能是淀粉样斑块形成的起始事件。
此外，小胶质细胞分泌的因子可能促进 Aβ 聚集，如小胶质细胞来源的凋亡相关斑点样蛋白含 CARD 结构域（ASC）斑点可作为 Aβ 聚集的种子，促进淀粉样斑块形成。这些机制可能在病理过程的不同阶段或不同条件下协同作用。
与其他 Aβ 清除途径的相互作用
大脑 Aβ 水平的调节涉及多种清除途径，小胶质细胞的 Aβ 代谢与淋巴系统等其他清除途径之间存在显著的相互作用。
小胶质细胞耗竭可减少脑实质 Aβ 积累，但常加剧脑淀粉样血管病（CAA），表现为脑血管壁 Aβ 沉积。这种脑实质淀粉样蛋白与 CAA 之间的权衡在多种实验模型中均有报道，提示脑实质和血管壁的淀粉样蛋白沉积之间存在补偿关系。当脑实质斑块形成受到抑制时，Aβ 可能通过血管周围途径代谢，导致 CAA。
进一步研究表明，小胶质细胞介导的 Aβ 代谢与淋巴系统介导的 Aβ 清除在调节大脑 Aβ 水平方面具有互补性。小胶质细胞耗竭单独不会增加 APP/PS1 小鼠的 Aβ 积累，但与水通道蛋白 4（Aqp4，淋巴系统的关键成分）缺失联合时则会增加，支持两者的互补关系。
这种脑实质 Aβ 减少与血管沉积之间的权衡类似于抗 Aβ 抗体治疗中观察到的现象，清除斑块可能无意中加剧 CAA，表现为淀粉样相关成像异常（ARIA）。这提示在调节小胶质细胞的 Aβ 代谢时需谨慎，因为调节一处的淀粉样蛋白积累可能恶化血管淀粉样病理并增加 ARIA 风险。
结论
本综述强调了小胶质细胞在 AD 发病机制中，尤其是在 Aβ 代谢中的复杂且矛盾的作用。小胶质细胞的 Aβ 清除能力与其潜在促进 Aβ 积累之间的矛盾表明其功能随疾病进展而变化，具有情境依赖性。这种小胶质细胞功能的动态性为治疗干预带来了挑战和机遇。
未来研究需进一步阐明小胶质细胞在疾病早期促进斑块形成的分子机制，明确小胶质细胞隔离 Aβ 到脑实质斑块是有益（如将有毒 Aβ 物种与神经元隔离）还是有害（如产生持续 Aβ 聚集的种子），确定驱动小胶质细胞功能转变的分子和环境因素，开发选择性调节特定小胶质细胞功能而非广泛耗竭或抑制的治疗方法，并加强基于人类的研究以将啮齿类动物模型的发现转化为人类应用。
深入研究区域和状态特异性的神经胶质多样性将有助于开发定制化治疗，减轻有害的小胶质细胞活动，同时保留或增强神经保护作用。理解和操纵小胶质细胞的情境依赖性可能为这种毁灭性疾病带来更有针对性和有效的治疗方法。
