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为探究肥胖相关认知障碍机制，研究人员以 HFD 诱导的肥胖小鼠为模型，聚焦星形胶质细胞来源的细胞外囊泡（ADEVs）。发现 ADEVs 携带的 NFIA 可致海马突触损伤，敲低星形胶质细胞 Nfia 能改善认知，为相关治疗提供新方向。
肥胖作为全球日益严峻的代谢性疾病，不仅带来体型改变，还悄然侵蚀着大脑健康。越来越多的证据表明，肥胖与认知功能下降、痴呆等神经系统疾病密切相关，给社会和家庭带来沉重负担。然而，目前针对肥胖相关认知障碍的治疗手段有限，其背后的分子机制更是迷雾重重。细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）作为细胞间通讯的 “信使”，在多种疾病中扮演关键角色，但其在肥胖相关认知损伤中的作用却鲜为人知。在此背景下，四川大学华西医院的研究人员开展了一项极具意义的研究，试图揭开肥胖伤害大脑的神秘面纱。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为肥胖相关认知障碍的防治提供了全新视角。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：构建 60% 高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，通过葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验验证模型成功；利用 GW4869 腹腔注射抑制 EVs 分泌；采用超速离心结合纯化柱法分离脑源性 EVs 及星形胶质细胞来源的 EVs（ADEVs）；运用蛋白质组学技术筛选差异表达蛋白；借助慢病毒和腺相关病毒（AAV）载体进行基因敲低操作；通过免疫荧光染色、透射电子显微镜（TEM）、高尔基染色等技术观察细胞结构和分子定位；利用 Y 迷宫、新物体识别（NOR）、新物体位置（OLT）等行为学测试评估小鼠认知功能。
GW4869 通过抑制 EVs 释放改善肥胖小鼠认知功能
研究人员给小鼠喂食 16 周 HFD 后，肥胖小鼠出现明显认知障碍，表现为 Y 迷宫自发交替率降低、NOR 和 OLT 识别指数下降、筑巢能力减弱。而腹腔注射 EVs 分泌抑制剂 GW4869 4 周后，虽不影响体重和血糖，却显著逆转了这些认知缺陷，证实 EVs 在肥胖诱导的认知损伤中起关键介导作用。
脑源性 EVs 参与突触结构与功能调控
对脑源性 EVs 进行蛋白质组学分析，发现肥胖小鼠 EVs 中 127 种蛋白上调，39 种下调。KEGG 和 GO 分析显示，差异蛋白富集于长时程增强、钙信号通路、突触后密度等与神经信号传递和突触可塑性相关的通路和结构。高尔基染色和 TEM 进一步证实，HFD 导致海马神经元树突总长度、分支数及棘突密度减少，突触活性区长度和突触后致密物厚度降低，突触间隙增宽，表明长期 HFD 严重损伤突触结构。
肥胖状态下海马星形胶质细胞及 HG 处理的星形胶质细胞中 NFIA 表达增强
在差异蛋白中，NFIA（核因子 1 A 型）备受关注。Western blot、qRT-PCR 和免疫荧光显示，肥胖小鼠海马中 NFIA 表达显著升高，且主要定位于 GFAP 标记的星形胶质细胞，而非神经元或小胶质细胞。体外实验中，高葡萄糖（HG）处理原代星形胶质细胞 48 小时后，NFIA 蛋白和免疫荧光信号强度均显著增加，其分泌的 ADEVs 中 NFIA 含量也明显升高，提示肥胖相关代谢应激可诱导星形胶质细胞中 NFIA 表达并包装进入 ADEVs。
神经元摄取含 NFIA 的 ADEVs
通过构建星形胶质细胞特异性标记的腺相关病毒 rAAV-GfaABC1D-mCherry-CD63，发现 ADEVs 可从星形胶质细胞转移至海马神经元。体外实验中，Dil 标记的 ADEVs 在孵育 1 小时后即可被原代神经元摄取，3 小时达高峰，共培养实验也证实神经元能主动内化 ADEVs，表明 ADEVs 是星形胶质细胞与神经元间传递 NFIA 的重要载体。
含 NFIA 的 ADEVs 对认知和突触的有害影响
将 HG 条件下培养的星形胶质细胞分泌的 ADEVs（HG-ADEVs）注射到野生型小鼠海马，导致小鼠 Y 迷宫自发交替率下降、NOR 识别指数降低、筑巢能力减弱，体外实验显示 HG-ADEVs 处理的神经元突触前标记物 SYN-1 强度降低，而去除 EVs 的条件培养基无此效应，证实 ADEVs 携带的 NFIA 是导致认知障碍和突触损伤的关键因素。
星形胶质细胞特异性敲低 Nfia 基因预防认知功能障碍和突触损伤
通过 AAV 载体特异性敲低肥胖小鼠星形胶质细胞中的 Nfia 基因，发现小鼠行为学表现显著改善，海马突触结构损伤减轻，树突棘密度增加，星形胶质细胞反应性降低，体外实验也显示敲低 NFIA 的星形胶质细胞分泌的 ADEVs 处理的神经元 SYN-1 强度回升，进一步验证了 NFIA 在肥胖相关认知损伤中的核心作用。
本研究首次揭示，在肥胖诱导的代谢应激下，星形胶质细胞释放的 ADEVs 携带 NFIA，通过传递至海马神经元导致突触损伤，进而引发认知障碍。抑制 EVs 分泌或敲低星形胶质细胞中的 Nfia 基因可显著改善症状，为肥胖相关认知障碍提供了 “星形胶质细胞 - EVs-NFIA - 神经元” 的全新病理机制链。这一发现不仅拓展了对肥胖与大脑相互作用的认识，更指出 NFIA 及 ADEVs 可能成为未来治疗的潜在靶点，为开发针对性药物开辟了新方向。尽管研究仍存在 EVs 分离特异性、长期 HFD 小鼠脑片制备困难等局限，但其为连接代谢紊乱与神经退行性疾病的研究提供了重要范例，有望推动从 “代谢干预” 到 “神经保护” 的跨学科治疗策略发展。
