单细胞转录组解析气管支气管腺样囊性癌免疫抑制微环境图谱

本研究针对罕见且侵袭性强的气管支气管腺样囊性癌（TACC），通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术构建首个大规模TACC单细胞图谱，揭示其免疫抑制性“冷肿瘤”特征：CD8+ T细胞缺失、树突状细胞（DC）耗竭、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和癌症相关成纤维细胞（CAF）富集，为靶向免疫微环境的精准治疗提供理论依据。

　　

气管支气管腺样囊性癌（TACC）是一种罕见但极具侵袭性的恶性肿瘤，年发病率仅0.04%-0.2%。这种起源于黏膜下浆黏液腺的肿瘤，常通过神经周围浸润方式扩散，导致手术切除困难。更棘手的是，TACC对放疗、化疗和免疫治疗反应不佳，复发率高，患者常因气道狭窄而面临窒息风险。长期以来，科学界对这种“冷肿瘤”的免疫逃逸机制知之甚少，临床治疗陷入困境。

为破解这一难题，北京中医药大学东直门医院呼吸疾病中心的研究团队联合北京中医药大学，首次对TACC开展系统性单细胞转录组研究。他们整合3例原发TACC和6例正常气管组织的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，构建包含58,799个高质量细胞的图谱，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》。

研究采用三大关键技术：单细胞转录组测序（scRNA-seq）解析细胞异质性；Harmony算法校正批次效应；ACT平台联合经典标记基因完成细胞注释。样本来源于支气管镜活检的组织标本，正常对照数据来自国际肺细胞图谱计划。

全局细胞类型注释
通过KRT18（上皮）、PTPRC（免疫）和VWF/COL1A2（基质）标记基因，将细胞分为三大谱系。TACC组织中肿瘤上皮细胞占比显著升高（图1A-C）。

上皮亚群特征
19个上皮亚群中，肿瘤细胞高表达促癌基因。通路分析显示TACC中PI3K、缺氧信号激活，而正常组织Wnt/p53通路活跃（图1D-I）。

免疫微环境重塑
CD8⁺ T细胞在TACC中锐减，浆细胞扩增5倍。发现新型APOE⁺ TAM通过PPARγ-HIF1α轴诱导M2极化，并通过CCL3-CCR5轴招募调节性T细胞（Treg）（图2A-J）。

基质重构机制
TACC特异性富集Vein endothelial 2内皮亚群和TGFBI⁺/FAP⁺ CAF，这些细胞通过CXCL12/CCL2抑制T细胞浸润，并通过ECM沉积形成物理屏障（图3A-J）。

这项研究首次系统阐明TACC免疫逃逸的三重机制：抗原提呈缺陷导致CD8⁺ T细胞 priming失败、CAF构建物理化学屏障阻碍T细胞浸润、TAM-Treg免疫抑制轴形成。特别值得注意的是，低表达ACKR1的静脉内皮亚群可能成为抗血管治疗新靶点。

该图谱为开发联合治疗方案提供路线图：针对CAF的TGF-β抑制剂、阻断CCL3-CCR5轴的免疫检查点抑制剂、以及靶向特殊内皮细胞的抗血管药物联用，有望逆转“冷肿瘤”特性。作为目前最大规模的TACC单细胞研究，这项成果不仅填补了该领域空白，更为罕见肿瘤的微环境研究树立了新范式。