综述：巨噬细胞在转移前和转移微环境中的关键功能及治疗方向

这篇综述系统阐述了巨噬细胞在转移前微环境（PMN）形成和肿瘤转移中的核心作用，揭示了其通过炎症调控、免疫重塑、ECM（细胞外基质）改造和代谢重编程等多重机制促进转移。文章重点探讨了骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）与组织驻留巨噬细胞的异质性功能，并总结了靶向CCL2/CCR2轴、巨噬细胞耗竭及M1/M2极化调控等治疗策略，为早期干预转移提供了新思路。

　　

巨噬细胞的起源与异质性

巨噬细胞作为高度异质性的免疫细胞群体，可分为组织驻留巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）。研究表明，两者均参与转移前微环境（PMN）的形成。BMDMs通过CCL2-CCR2等趋化因子轴被招募至远端器官，而驻留巨噬细胞（如肝脏Kupffer细胞、肺泡巨噬细胞）则通过摄取肿瘤外泌体（EVs）激活促转移功能。传统上，巨噬细胞极化分为促炎的M1型和抗炎的M2型，但肿瘤微环境（TME）中癌细胞更倾向于诱导M2极化以逃避免疫监视。

肿瘤衍生因子驱动巨噬细胞募集

原发性肿瘤分泌的CCL2、LOX（赖氨酰氧化酶）、TGF-β等因子通过不同途径招募BMDMs。例如，乳腺癌CCL2通过CCR2⁺ BMDMs募集促进肺转移；胰腺癌外泌体激活Kupffer细胞分泌TGF-β，诱导肝星状细胞产生纤维连接蛋白，形成促转移的纤维化PMN。此外，肿瘤外泌体携带的miR-21通过TLR7/NF-κB通路激活巨噬细胞，促发炎症反应。

驻留巨噬细胞的调控作用

组织驻留巨噬细胞在PMN形成中同样关键。脑转移模型中，小胶质细胞摄取肿瘤外泌体后上调Ptgs2和TNF，形成促炎血管微环境；而骨转移中，破骨细胞被肿瘤EVs激活，通过Dyrk1a/Nfatc1/Angptl2轴促进溶骨性病变。肝脏PMN内，Kupffer细胞通过S100P/S100A8通路驱动炎症，而肺泡巨噬细胞则通过PD-L1⁺表达抑制T细胞抗肿瘤反应。

PMN的特征与巨噬细胞功能

炎症微环境：巨噬细胞通过分泌S100A8/A9、IL-1β等细胞因子招募髓系细胞，形成促转移炎症环境。例如，肝癌模型中IL-1β通过NF-κB上调SAA3，促进肺PMN形成。
免疫重塑：巨噬细胞通过PD-L1⁺上调、CXCL2介导的MDSCs（髓系来源抑制细胞）招募等机制建立免疫抑制性PMN。例如，结直肠癌EVs通过miR-21-TLR7-IL-6轴极化肝巨噬细胞。
ECM改造：巨噬细胞-成纤维细胞交互是关键。胰腺癌EVs激活Kupffer细胞分泌TGF-β，驱动肝星状细胞产生纤维连接蛋白；单核来源巨噬细胞分泌granulin维持肝纤维化。
代谢重编程：肿瘤EVs诱导巨噬细胞GLUT1上调，增强糖酵解；脂代谢中，花生四烯酸转化为PGE₂，通过PD-L1⁺促进免疫逃逸。

靶向巨噬细胞的治疗策略

抑制募集：CCL2抗体或CCR1/CCR2拮抗剂（如BL5923）可阻断BMDMs募集，减少肺/肝转移。临床前试验显示，CCR2拮抗剂MLN1202对乳腺癌骨转移有效。
巨噬细胞耗竭：氯膦酸盐脂质体耗竭CD163⁺Tim4⁺巨噬细胞可抑制卵巢癌腹膜转移，但需注意系统性副作用。
极化调控：中药“消癖方”通过抑制M2极化减少PMN形成；5-氮杂胞苷（5Aza）通过胆固醇积累诱导M1样极化，激活T细胞抗肿瘤反应。

展望

巨噬细胞的时空异质性和多重功能使其成为干预PMN的理想靶点。未来需结合多组学技术解析其亚群特异性机制，并开发精准递送系统以克服现有疗法的局限性。跨学科合作将加速靶向巨噬细胞治疗的临床转化。