综述：HER2变异非小细胞肺癌中抗体药物偶联物的研究进展

这篇综述系统梳理了HER2变异（包括突变、扩增和过表达）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的生物学特性及治疗进展，重点探讨了抗体药物偶联物（ADCs）如T-DXd（曲妥珠单抗德鲁替康）的突破性疗效。文章指出，传统化疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对HER2变异NSCLC疗效有限，而ADCs通过精准递送细胞毒药物显著提升客观缓解率（ORR）至55%，中位无进展生存期（PFS）达8.2个月。同时警示需关注间质性肺炎等不良反应。

　　

HER2变异与NSCLC的生物学特征
HER2作为EGFR家族成员，通过激活PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路驱动肿瘤进展。在NSCLC中，HER2变异分为三类：外显子18-21突变（83.9-96%为20号外显子插入突变）、基因扩增（1.4-22%）和蛋白过表达（7.7-23%）。值得注意的是，中国患者HER2突变率达2.4-5.9%，高于白种人群。临床特征显示，HER2突变多见于非吸烟女性肺腺癌患者，常伴脑转移；而扩增/过表达则多见于吸烟男性，与EGFR-TKI耐药相关。

传统治疗困境
回顾性研究表明，HER2突变NSCLC患者对化疗反应差：一线化疗ORR仅43.5%，中位PFS为6个月；二线化疗ORR骤降至10%。小分子TKIs如阿法替尼和波齐替尼疗效有限（ORR<20%，PFS 2.9-5.5个月），且因空间位阻效应易产生耐药。单抗类药物（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）三联方案ORR仅29%，凸显临床需求未满足。

ADCs的突破性进展
T-DXd凭借可裂解四肽连接子和强效载荷deruxtecan实现"旁观者效应"，在DESTINY-Lung01试验中展现卓越疗效：HER2突变组ORR达55%，中位PFS 8.2个月，中位OS 18.6个月。剂量优化研究发现5.4 mg/kg组安全性更优（间质性肺炎发生率12.9% vs 28.0%）。亚洲亚组分析证实同等获益，颅内ORR达25%。相比之下，T-DM1疗效较弱（ORR 38.1%，PFS 2.8个月），仅被NCCN指南列为备选方案。

挑战与未来方向
间质性肺炎仍是ADCs主要安全隐患，需遵循2023年《抗癌药物相关间质性肺病专家共识》加强监测。针对HER2过表达（IHC 3+）患者，T-DXd的ORR达52.9%，但低表达群体疗效待验证。目前DESTINY-Lung04等试验正在探索ADCs一线治疗和联合策略（如PD-1抑制剂）。未来需优化ADC设计（如增强血脑屏障穿透性），并建立标准化HER2检测体系以实现精准医疗。

小结
HER2-ADCs彻底改变了NSCLC治疗格局，尤其为突变患者带来生存突破。随着SHR-A1811等新型ADCs的研发，个体化治疗选择将更加丰富，但耐药机制和生物标志物探索仍是未来重点。